[發明專利]一種雙藥物聯合支架

無效

• 申請號: 200810240009.4
• 申請日: 2008-12-16
• 公開（公告）號: CN101444442A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: 王玲;張昱昕;張正才;蒲忠杰
• 申請（專利權）人: 樂普（北京）醫療器械股份有限公司
• 主分類號: A61F2/82
• 分類號: A61F2/82;A61M31/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明屬于醫療器械領域，涉及一種雙藥物聯合支架，其采用孔洞物理吸附在支架表面直接涂覆，通過雷帕霉素和普羅布考兩種藥物的聯合作用抑制支架植入術后血管炎癥引發的血管平滑肌細胞增生，降低術后二次血栓的形成；同時避免載體基質有可能帶來的炎癥及其副作用。

背景技術

冠心病患者目前的治療方式主要有藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療(pereu-taneous?coronary?intervention，PCI)和冠狀動脈搭橋手術(coronary?artery?bypass?graft，CABG)3種。PCI能夠疏通冠狀動脈管腔、增加心肌血流灌注、改善冠心病治療效果、降低冠心病患者的病死率，目前已成為臨床救治冠心病的重要手段，其中藥物洗脫支架(drug?eluting?stent，DES)的應用成為冠心病PCI治療的新的里程碑，使冠心病患者PCI后的再狹窄率明顯降低，得到了冠心病患者的肯定。

1977年9月，Gruentzig進行了世界上第1例經皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous?Transluminal?coronary?angioplasty.PTCA)，開創了介入心臟病學的新紀元。在此后的近30年來，以PTCA為基礎的PCI技術主要經過了單純球囊擴張術、冠狀動脈支架術和DES的臨床應用3個發展階段。PCI雖然有一定的臨床效果，但也存在著一些尚待解決的問題，如單純球囊擴張術后急性血管閉塞、中遠期靶血管再狹窄率高達30～50％、支架置入術后再狹窄的發生率仍達20～30％。對于PCI術后再狹窄的發生機制目前尚無明確的定論。初步研究發現，植入支架首先出現血管內膜增殖，金屬支架的壓迫能夠活化血小板和巨噬細胞，同時細胞因子和生長因子也會對平滑肌細胞的增殖發生作用，再加上基因的不正常調節和金屬蛋白酶的作用，進而引發細胞增殖、細胞外基質重塑和平滑肌細胞遷移，這些因素的綜合作用可能導致植入支架幾個月后出現嚴重的支架內再狹窄。

將這些影響因素作為治療目標，人們進行了很多研究，其中DES是研究的熱點。DES不僅是擴張血管的支架、能夠阻止血管的反沖力和負性重塑，同時也是緩釋藥物載體，可以在不同時間從不同的涂層中釋放藥物，通過藥物的作用來抑制支架內再狹窄的發生。目前大規模使用的DES主要有雷帕霉素洗脫支架(sirolimus-eluting?stents，SES)和紫杉醇洗脫支架(paclitaxe1-eluting?stents，PES)。

雷帕霉素為天然的大環內酯類抗生素，具有很強的免疫抑制作用和抗炎作用。有研究表明，血管內膜受損后，雷帕霉素可與血管平滑肌細胞上表達上調的FK506結合蛋白(FKBP12)結合，結合后所形成的復合物具有強烈抑制平滑肌細胞增殖和遷移的作用；此外，雷帕霉素FKBP12復合物可增強P27活性，使細胞周期停滯于G1-S階段。動物研究顯示，在豬冠狀動脈內置入DES，可使局部組織內有效藥物濃度維持28d，并較裸支架組新生內膜面積減少50％。雖然DES的初步臨床應用的確取得了卓越效果，術后再狹窄的發生率較裸支架減少了60％以上；但近幾年對雷帕霉素藥物洗脫支架的臨床研究表明，雷帕霉素與紫杉醇雖然都是通過抑制平滑肌細胞增殖而發揮作用的藥物，但同時它們也可能阻止了血管內皮的修復。

動物實驗表明，DES的完全內皮化時間為3～6個月，反映到人類則需2～3年。因此，DES置入后晚發血栓形成是近年來引起關注的熱點，近年來報道了許多晚發支架血栓的病例，這些病例可在1年甚至2年之后發生支架血栓，導致患者發生心肌梗死或猝死。2006年美國心臟病學會(ACC)會議上報告的BASKET-LATE病理研究發現，DES置入后內皮化延遲或內皮化不完全是導致晚發血栓的原因。

由于雷帕霉素的抗增生作用缺乏選擇性，藥物在抑制平滑肌細胞增生的同時也抑制了內皮細胞的正常恢復，使損傷部位內皮化時間延長，損傷部位難以愈合，存在后期炎癥反應，從而易導致遲發性支架內血栓形成。

因此，需要針對現有藥物洗脫支架的不足，開發一種可降低血管損傷的炎癥，促進內皮再生，并抑制平滑肌細胞增生，有效地預防術后再狹窄的藥物洗脫支架。

發明內容

本發明的目的是提供一種雙藥物聯合支架，其具有良好生物相容性、可降低血管損傷的炎癥，促進內皮再生，并抑制平滑肌細胞增生，有效地預防術后再狹窄。

為了實現本發明目的，本發明的一種雙藥物聯合支架，所述支架表面附著有雷帕霉素和普羅布考。