[發明專利]2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤制備方法、其中間體及制備方法

無效

• 申請號: 200810234966.6
• 申請日: 2008-11-12
• 公開（公告）號: CN101735295A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 劉彩連;姜力勛;李戰;黃海燕;晁陽;李緯;葉海;儲剛;王正澤
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/19
• 分類號: C07H19/19;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的制備方法，尤其是涉及使用一種糖環是芐基保護的β-D型呋喃阿糖嘌呤核苷中間體來制備的方法，同時涉及該中間體。

背景技術

奈拉濱，化學名為2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，為核苷類抗病毒化合物，于20世紀80年代被人工首次制備并用作抗病毒化合物。經過多年的研究開發，由葛蘭素史克公司開發成功，于2005年10月，被美國FDA批準上市，用于至少2種化療方案治療無效或治療后復發的T細胞急性淋巴細胞性白血病或淋巴瘤，其結構如下式1所示

式1

奈拉濱最早的制備方法為歐洲專利EP294114最先報道。該專利方法為采用特定的酶催化由阿糖胞苷于相應的嘌呤反應制備嘌呤核苷，該方法存在反應周期長，產品轉化率比較低，回收、純化產品比較困難，最終導致產品價格昂貴。

文獻J.Heterocycllic?Chem.，25，1899-1903，1988公開了結構上類似奈拉濱的化合物2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤的制備方法，該文獻采用通用的核苷合成方法，將堿基與嘌呤環形成核苷鍵，并進一步合成了2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-9H-鳥嘌呤，并將其脫去芐氧保護基后得到該2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-鳥嘌呤，其合成路線如Scheme?1所示：

Scheme?1

所述Scheme?1路線中，脫去芐氧保護基的方法采用超低溫-78℃，以及使用劇毒氣態試劑BCl₃，為工業化生產帶來一定的難度。

中國專利CN101092441公開了以6-氯鳥嘌呤核苷進行制備2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，該方法是用普通的方法將2-氨基-6-氯-9-β-D-(3，5-二-氧-乙酰基呋喃核糖基)-9H-嘌呤進行處理對糖環2位進行修飾，再通過化學方法將糖環2位構型翻轉，從而由相應的核糖核苷制備阿糖核苷。該方法存在反應路線長，導致總收率降低等缺點，并且對2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤進行水解反應會得到2’，3’，5’各位置分別水解或同時水解的產物的混合物，難于得到足夠純度的2-氨基-6-氯-9-β-D-(2-氧-乙酰基呋喃核糖基)-9H-嘌呤以進行后續反應，導致最終殘留的異構體可能會超標。

發明內容

本發明提供了一種新的制備2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，同時提供了該制備方法的中間體及該中間體的制備方法。

本發明首先提供了2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的制備方法，它使用中間體2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤作為反應原料。

在該奈拉濱的制備方法中，可以先使2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯糖與6-氯鳥嘌呤在鈉氫存在下，制得芐氧基保護的2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤，然后經甲氧基化反應制得中間體2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤，該中間體脫去芐基后得到2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，即奈拉濱。

Scheme?2

上述方法中，中間體2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤脫去芐基的方法包括使用鈀碳催化劑和甲酸氨，在甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑中完成反應。

通常催化氫化使用的鈀碳催化劑為5％和10％的含鈀量，本發明的有關方法中使用的鈀碳催化劑為鈀含量占碳元素和鈀總重量的5％以上，市售的5％和10％含量的可以達到很好的效果。對于鈀碳催化劑，鈀含量增加催化活性也會增加，一般上述鈀碳催化劑使用量為相應原料重量的0.5～5.倍，優選使用1.0～2.5倍量，更高比例的鈀碳催化劑也在本方法中使用。