[發(fā)明專利]一種誘導CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的多肽及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810234928.0
• 申請日: 2008-11-04
• 公開（公告）號: CN101580539A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 蘇川;汪雪峰;周莎;賀蕾;劉豐
• 申請（專利權）人: 南京醫(yī)科大學
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 盧亞麗

技術領域

本發(fā)明屬于免疫學領域，具體涉及一種誘導CD4⁺CD25⁺調節(jié)性T細胞、具免疫抑制作用的血吸蟲來源的多肽及應用。

背景技術

近些年來，“衛(wèi)生假說”認為，西方發(fā)達國家過敏性疾病及自身免疫病的發(fā)病率明顯增高，是由于幼年時獲感染的機率降低所致。在人類與病原體共同進化的歷史長河中，病原體已進化出多種機制來調節(jié)宿主的免疫調控網絡。其中最重要的一個機制就是病原體感染能誘導產生調節(jié)性T細胞----專職的具免疫抑制功能的免疫細胞，主要包括在外周抗原激活誘導的Tr1細胞、Th3細胞、CD4⁺CD25⁺T調節(jié)細胞(T?regulatory?cells，Tregs)等，對維持外周免疫耐受、控制宿主免疫病理損傷等具有重要作用，同時也可能幫助病原體抑制機體免疫功能、逃避機體抗感染免疫反應，有利于病原體在宿主體內長期持續(xù)感染。因而，模擬誘導病原體調節(jié)宿主免疫功能可用來開發(fā)一種新免疫治療策略：即運用具免疫調節(jié)(特指誘導免疫抑制)功能的病原體和/或它的特定抗原，通過誘導CD4⁺CD25⁺Treg細胞等介導免疫抑制，從而對自身免疫病、過敏性疾病、器官移植后免疫排斥等起到治療作用(Padraic?G.Fallonl?and?Antonio?Alcami.Pathogen-derived?immunomodulatory?molecules：future?immunotherapeutics？TRENDS?in?Immunology，2006，Vol.27?No.10：470-476)。

血吸蟲感染是一種典型的慢性感染模型，大量研究已經明確證明它能誘導機體產生Tregs，從而抑制機體免疫功能。而且，研究也已表明，血吸蟲感染或暴露于血吸蟲來源的抗原可預防1型糖尿病(IDDM)、多發(fā)性硬化癥(Multiple?sclerosis，MS)、克羅恩病(Cronh'sdisease)等Th1類細胞介導的疾病；還可以預防過敏性疾病如哮喘，Th2類細胞介導的疾病。進一步的機制研究表明，血吸蟲在哺乳動物宿主體內不同生活史階段產生的抗原分子可誘導宿主產生Tregs，有效抑制Th1、Th2細胞介導的疾病(David?W.Dunne?and?Anne?Cooke.Aworm's?eye?view?of?the?immune?system：consequences?for?evolution?of?human?autoimmunedisease.Nat.Rev.Immunol.2005，5：420-426)。因而，利用具有免疫調節(jié)功能的病原體來治療無關的免疫性疾病、尤其更為合理的方法是分離、鑒定、制備并應用這樣一種病原體來源的具有免疫調節(jié)性的抗原分子來模擬病原體感染后誘導Tregs的效應，將是一種新穎的治療自身免疫病、過敏性疾病等、器官移植后免疫排斥等免疫性疾病的治療方法。

目前，利用抗原或多肽治療自身免疫病或過敏性疾病的研究中，主要是利用口服自身抗原、過敏原來誘導產生調節(jié)性T細胞，進而誘導耐受，預防疾病的發(fā)生。在NOD(非肥胖性糖尿病)小鼠中，口服人胰島素可誘導產生CD4⁺Tregs，使小鼠對隨后注射胰島素的刺激產生耐受。同樣，在變應性腦脊髓炎的小鼠模型中，皮內免疫過敏原可誘導產生抗原特異性的CD4⁺Tregs，從而抑制免疫反應，減少小鼠變應性腦脊髓炎的發(fā)生。但是，完整的抗原或蛋白免疫可能交叉連接IgE，從而活化過敏性個體體內的肥大細胞和嗜堿性粒細胞，引發(fā)更嚴重的過敏性疾病；或活化自身免疫病患者體內的致病性B、T細胞，加劇病情惡化。例如，狨猴利用髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白進行耐受治療，可保護狨猴抗自身免疫性腦脊髓膜炎的發(fā)生，但同時也引發(fā)了嚴重的、致死性脫髓鞘疾病。因而，鑒定具有治療作用的表位肽(僅是全長抗原的一個小片段)應該既能起到免疫治療作用、又可減少不良副反應，將是一種新的、很有前景的治療策略(Mark?Larche，David?C?Wraith.Peptide-based?therapeutic?vaccines?for?allergic?and?autoimmune?diseases.Natrue?medicinesupplement.2005，11(4)：S69-S76)，(MichaelSela，Edna?Mozes.Therapeutic?vaccines?inautoimmunity.PNAS，2004，101(2)：14586-14592)。