[發明專利]一種豬用融合蛋白制劑

無效

• 申請號: 200810231594.1
• 申請日: 2008-12-31
• 公開（公告）號: CN101450205A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發明（設計）人: 王云龍;韓潔;陳小科;李玉林;李智濤
• 申請（專利權）人: 河南省生物工程技術研究中心
• 主分類號: A61K38/38
• 分類號: A61K38/38;A61K38/21;A61K9/19;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種豬用融合蛋白的凍干制劑，屬藥物制劑領域。

發明背景

在《一種豬用融合蛋白的制備方法》專利(申請號20081014768.3)中，我們公開了利用融合技術得到的豬血清白蛋白與干擾素的融合蛋白(The?fusionprotion?of?porcine：在本發明中，以下略作FPP)。這種融合蛋白既能延長干擾素在血漿中的半衰期，又能保持干擾素的生物學活性，并且融合蛋白是在畢赤酵母中進行分泌表達，純化較為簡單，為防治豬病毒性疾病提供了新的手段。

可是，FPP的等電點偏酸，其水溶液制劑在偏酸或接近中性時溶解性急劇降低，在低溫或者室溫保存時，該制劑容易出現凝集、混濁或凝膠化。另外，該制劑的物理化學穩定性低，容易降解或形成聚集體。再者，FPP的水溶液制劑在振動或攪拌后的發泡會造成藥物制劑的品質下降，藥效減低。因此，從生物活性的角度來說，FPP制劑以凍干制劑為佳。

為了克服FPP水溶液制劑的上述缺陷，在申請號20081014768.3的專利中，對FPP凍干制劑的藥物載體進行了初步探討，典型的載體為水、鹽、糖類、醇類或氨基酸，但未能對其作進一步研究。

按一般的凍干制劑工藝，為了得到良好的形態，多采用高蛋白濃度的水溶液進行制備。但是，當制劑的水溶液濃度較高時，在保存中容易出現聚集體，效果反而不佳。并且，FPP是具有較強生理活性的物質，作為醫藥使用時，僅需較低的濃度。因此，需要開發在低濃度水溶液時FPP不易生成聚集體，且長期保存穩定性優良的凍干制劑的制備方法。

并且，如果這種凍干制劑的緩沖液選擇不當，復溶后，溶液的滲透壓高，可導致給藥部位出現炎癥反應、溶血現象和產生疼痛等；如果鹽、糖、醇、大分子化合物、金屬離子等穩定劑，氨基酸、表面活性劑等防聚集劑，聚乙二醇等低溫保護劑選擇不當，也會影響藥效，需要進行研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種FPP凍干制劑，該凍干制劑具有優良的保存穩定性，再溶解時不出現凝集、混濁、凝膠化等現象。

本發明的第二個目的是提供成形和復溶性能優良的凍干制劑。

本發明的第三個目的是提供具有適宜的pH和滲透壓比的凍干制劑。

為達到上述目的，本發明者等人進行了悉心研究。結果表明，將濃度不超過10mg/mL的FPP，在穩定劑、氯化鈉、以及緩沖劑存在的條件下進行凍干，能夠制備出結塊形成性、溶解性、長期保存穩定性良好的凍干制劑，并且在該凍干制劑的制備和保存過程中不生成聚集體，由此凍干制劑再融化后的水溶液不產生凝集、混濁、凝膠化等現象，保證了藥物能夠充分發揮藥效。

本發明提供：

含有FPP、阻止FPP生成聚集體的穩定劑、氯化鈉、以及緩沖劑的凍干制劑，且該凍干制劑是從FPP濃度不超過10mg/mL的水溶液中制備得到。

這些FPP凍干制劑在凍干時以及凍干后的長期保存過程中，具有優良的穩定性，不生成FPP的聚集體，由凍干制劑再溶解后的水溶液不產生凝集、混濁、凝膠化等現象，甚至在保存該水溶液時也難以生成聚集體。

本發明提供的方案是：

本發明的制劑的水溶液中，所含FPP的濃度在0.1mg/mL到10mg/mL之間，優選0.5mg/mL—6mg/mL。

本發明的制劑的水溶液在小瓶中或在安瓿瓶中凍干。

本發明的制劑的水溶液的pH在5.8到7.8范圍，優選pH6.2到pH7.5范圍。

本發明的制劑所用的穩定劑是從精氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、硫酸化多糖類、及它們的可藥用鹽構成的組合中選出。優選從精氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、及它們的可藥用鹽構成的組合，特別優選從精氨酸、賴氨酸、組氨酸、及它們的可藥用鹽構成的組合。可藥用鹽是鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽。這些穩定劑的用量沒有特別的限定，優選按凍干時和/或凍干后保存時可防止生成FPP聚集體的充分有效的用量，相對于FPP的質量，優選0.01至100倍的質量，最優選0.1至30倍的質量，在上述制劑中配合使用。

本發明的制劑所用的緩沖劑只要具有調節凍干前及再溶解后水溶液的pH和保持FPP的溶解性的作用，就沒有特別限制。例如，應用磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、醋酸緩沖液等，優選使用磷酸緩沖液，特別優選使用磷酸鈉緩沖液。其用量相對于再溶解后的水量，在1mM—100mM之間。