[發明專利]κ-卡拉膠寡糖硒化衍生物和它的制法以及作為藥物的應用

無效

• 申請號: 200810228681.1
• 申請日: 2008-11-11
• 公開（公告）號: CN101525390A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發明（設計）人: 姚子昂;吳海歌
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;A61K31/715;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 大連智慧專利事務所
• 代理人: 周志艦

技術領域

本發明涉及一種高分子化合物，特別是κ-卡拉膠的衍生物。

背景技術

硒是生命活動的必需元素，其存在形式有無機硒和有機硒兩種，常見的無機硒有亞硒酸鈉和硒酸鈉等，其生理活性低，毒性大，并且具有蓄積性毒性和致突變作用，使用時劑量難以控制，因此無機硒的應用受到了很大限制。而有機硒具有毒性低，副作用小的特性，能夠很好地發揮硒的多種生理活性。有機硒主要包括硒多糖、硒氨基酸、硒蛋白和硒核酸等，其中硒多糖不但具有無機硒的多種活性，而且還具有多糖的各種生理功能，并且硒多糖的活性普遍高于硒和多糖，也更利于被肌體吸收利用。因此有人研制出卡拉膠硒化衍生物，其制備方法采用濃硝酸與硒粉反應生成硒液，然后硒液再與卡拉膠發生反應。它的不足之處是：此反應很激烈，不僅存在較大的安全隱患，而且還伴有毒性物質生成，同時生成的卡拉膠硒化衍生物分子量大，難以溶解和吸收，使其在臨床上的應用受到很大限制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、無毒性物質生成、分子量小的κ-卡拉膠寡糖硒化衍生物和它的制備方法以及作為藥物的應用。

本發明的κ-卡拉膠寡糖硒化衍生物其組成及結構特征為：

本發明的κ-卡拉膠寡糖硒化衍生物可以是n＝1-30的單組分卡拉膠寡糖硒化衍生物，，也可以是平均分子量為800-6000Da的混合組分卡拉膠寡糖衍生物。本發明的產品為粉色粉末狀固體，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機溶劑，含硒量大于20μg/mg，硒的取代度為0.5～5％。

本發明的制備方法主要是：在酸性條件下先將κ-卡拉膠降解成小分子的寡糖，然后再與亞硒酸鈉發生硒化反應，用亞硒酸根-OSeO₂^-取代κ-卡拉膠寡糖中的硫酸根-OSO₃^-而成為硒化κ-卡拉膠寡糖。

本發明的化學反應方程式如下：

本發明所用的原料有：①κ-卡拉膠；②亞硒酸鈉；兩者用量的重量比是：κ-卡拉膠∶亞硒酸鈉＝1∶0.2-5。

本發明的制備方法如下：

1、降解κ-卡拉膠：將κ-卡拉膠置于0.1％-3％的酸中，如硝酸、鹽酸、醋酸，但最好是硫酸，加熱至40-70℃，恒溫攪拌反應1-3小時，使之降解成為單組分聚合度是1-30的卡拉膠寡糖。

2、硒化反應：向上述降解后的卡拉膠寡糖中加入亞硒酸鈉，仍在40-70℃溫度恒溫攪拌2-6小時，使κ-卡拉膠寡糖進行硒化，然后冷卻至室溫。

3、中和：用1-10％的氫氧化鈉溶液中和反應產物中的硫酸，使反應產物呈中性。

4、減壓蒸餾：在50-70℃減壓蒸餾反應產物，將其濃縮至十分之一。

5、冷凍干燥：采用常規的冷凍干燥方法，對減壓蒸餾的產物進行冷凍干燥，得粉紅色粉末狀粗品。

6、提純：用活性炭柱對上述粗品進行純化，通過層析除去亞硒酸鈉。

7、再冷凍干燥：采用常規的冷凍干燥方法，對提純后的產物進行冷凍干燥，得粉紅色粉末狀精制的κ-卡拉膠寡糖硒化衍生物。

本發明與現有技術相比具有如下優點：

1、本發明的制備方法比現有技術中將卡拉膠的內醚鍵打開而連上硒酸根離子的反應既溫和又簡單，不僅容易操作控制，而且安全可靠、沒有毒副作用，具有工業化前景。

2、本發明產品分子量小，溶解性好，易被機體吸收。

3、本發明產品具有抑制腫瘤血管生成作用和降低血糖作用。

附圖說明

圖1是卡拉膠降解的薄層層析(TLC)結果圖。

圖2a是卡拉膠寡糖的紫外吸收譜圖。

圖2b是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物的紫外吸收譜圖。

圖3是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物的紅外譜圖。

圖4是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物的¹H-NMR光譜圖。

圖5是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物的¹³C-NMR譜圖。

圖6是未使用本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物小鼠乳腺癌顯微鏡圖。

圖7是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物抑制腫瘤血管生成顯微鏡圖。

圖8是本發明卡拉膠寡糖硒化衍生物對糖尿病小鼠血糖作用結果。

具體實施方式

例1