[發明專利]一種含有假絲酵母尿酸氧化酶的藥用制劑

無效

• 申請號: 200810224758.8
• 申請日: 2008-12-29
• 公開（公告）號: CN101485882A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 徐明波;王俊玲;劉迎;楊仲璠;連治國;張鵬;梁果義;倪娜;齊燕明;李亞軍;王延山;孫濤;呂升陽;王勇波;吳彥卓
• 申請（專利權）人: 北京雙鷺藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61K9/00;A61K9/19;A61K47/10;A61K47/16;A61P19/06
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技術領域

本發明涉及一種含有假絲酵母尿酸氧化酶的藥用制劑，尤其是涉及含有假絲酵母尿酸氧化酶的液體或凍干的組合物藥用制劑。

背景技術

假絲酵母尿酸氧化酶UOX全長303個氨基酸，分子量為34.19kDa，理論等電點為8.4。尿酸氧化酶(UOX)是嘌呤代謝途徑上的關鍵酶之一。不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不一樣，因而代謝產物亦各不相同。人和猿類及一些排尿酸的動物以尿酸作為嘌呤堿代謝的終產物。假絲酵母和大鼠等多種生物則能產生尿酸氧化酶，該酶進一步分解尿酸，形成尿囊素。后者在水中的溶解度遠大于尿酸，從而有利于大鼠等哺乳動物清除體內尿酸。在長期的進化過程中，人類的尿酸氧化酶基因發生突變，不能正常編碼尿酸氧化酶，因此當體內尿酸水平增加時容易引起以血液尿酸水平增高為特征的痛風或者尿酸性腎病。在臨床上，由于UOX能夠有效地分解尿酸，降低血液尿酸濃度，因此可以用來治療高尿酸癥。

為了使假絲酵母尿酸氧化酶作用于人體或動物，必須將其配制成一定的藥用制劑形式以供臨床使用，并且這種制劑能夠保證尿酸氧化酶在長期的保存過程中物理化學性質的穩定和生物學活性穩定。與眾多蛋白質藥物一樣，將假絲酵母尿酸氧化酶做成制劑需要考慮多方面因素，以保證制品的質量、工藝可行性、經濟可行性以及法規可行性等。溶解性是許多蛋白質藥用制劑需要考慮的因素之一，如何選用經濟、可靠、有效的增溶劑或制備工藝對于制備出合格的制劑很重要。

法國Sanofi公司開發了高尿酸血癥治療藥物“拉布力酶”，它是一種重組黃曲霉菌尿酸氧化酶凍干粉針劑，在2001年6月在德國和英國首次上市，但其產品價格較為昂貴。Sanofi公司于1996年在中國申請了發明專利并已獲得授權，專利名稱為“含有尿酸氧化酶的穩定液體組合物及用于制備該液體組合物的凍干組合物”，專利號為96110721.9，其專利中描述的藥物組合物突出特點是含有助乳化劑、分散劑poloxamer?188，以此來維持藥物的溶解性。美國有5種不同規格的泊洛沙姆(124，188，237，338，407)，只有泊洛沙姆188作為靜脈注射劑的乳化劑使用，其它規格的泊洛沙姆均用于口服或外用制劑中。世界范圍內，泊洛沙姆還缺乏足夠的臨床使用，以驗證其可靠性。目前泊洛沙姆輔料尚未進口我國，即我國目前尚無注射規格的泊洛沙姆上市，我國尚未認可該輔料。因此，國內蛋白質制劑不能使用該藥物作為輔料。

另外，不同分子的尿酸氧化酶具有不同的一級和二級結構，其分子穩定性和性質相差較大，某一制劑處方對不同結構的蛋白質無通用價值。假絲酵母尿酸氧化酶含有多個半胱氨酸，其分子內和分子間錯配在制劑研究中也值得關注。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有假絲酵母尿酸氧化酶的藥用制劑，采用特定的的處方組成，能夠保持藥物穩定性和活性，降低成本。

本發明中所述的活性成分假絲酵母尿酸氧化酶可通過基因重組獲得，制備方法可以參考中國專利031091504。根據生物制品制劑工藝及其處方的基本標準以及我公司已上市產品的賦型經驗和UOX的分子特性，分別從外觀、澄明度、生物活性等要求方面入手，以下處方配置方面入手摸索制劑工藝處方：

1.考察的賦型劑：甘露醇、蔗糖、甘氨酸。

2.考察的活性保護劑：丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、半胱氨酸。

3.考察的助溶劑：吐溫、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、SDS等。

4.考察的緩沖體系：Tris-HCL(pH7.5、8.0、8.5和9.0)

??????????????????50mM?PB緩沖液(pH7.0、7.5、和8.0)

??????????????????硼酸(pH7.0、7.5、8.0、8.5)。

在輔料的選用上，我們放棄了目前在中國尚未被接受的poloxamer?188，與已知文獻差別顯而易見。

上述添加劑不同比例進行處方組成并凍干，凍干后按順序依次檢測如下指標：外觀、用注射用水溶解后澄明度、生物活性(采用體外尿酸氧化法，具體參考已經上市藥品拉布力酶的活性測定方法)、水分等指標。

通過實驗研究，比較了大量的不同輔料組合，本發明最終提供了一種含有假絲酵母尿酸氧化酶的藥用制劑的理想組合，組合物包括活性成分假絲酵母尿酸氧化酶、甘露醇、保護劑和緩沖劑。

篩選路線如下：

緩沖體系一