[發(fā)明專利]非布索坦在制備治療心力衰竭藥物中的應(yīng)用

無效

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• 申請日: 2008-10-13
• 公開（公告）號: CN101721409A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王錫娟
• 申請（專利權(quán)）人: 北京方策方程醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P9/04
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及非布索坦的新用途，具體地說是其在制備治療心力衰竭藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明背景

心力衰竭(即充血性心力衰竭)是臨床上極為常見的心血管綜合癥，據(jù)WHO統(tǒng)計全球心力衰竭發(fā)病率為0.5～2％，特別是心力衰竭的患病率呈日益上升趨勢，成為住院、病殘及死亡的主要原因。心臟病人一旦出現(xiàn)心力衰竭，五年死亡率達50％。由于現(xiàn)代社會下的工作壓力和人口的老齡化，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病日益增加，心衰的發(fā)生也隨之越來越多，心衰的治療已成為心血管疾病中搶救的難題。

心力衰竭是指心臟病發(fā)展到一定程度，即使充分發(fā)揮代償能力仍然不能泵出足夠的血液以適應(yīng)機體所需而產(chǎn)生的一種綜合癥。臨床表現(xiàn)多為疲勞、水腫、呼吸困難和運動耐力下降等。引起心力衰竭的病因有多種，主要與缺血性心臟病、高血壓、心肌肥厚、特發(fā)性擴張性心肌病、慢性心臟瓣膜病或先天性心臟病等有關(guān)。

傳統(tǒng)的抗心衰藥物有強心甙類、β腎上腺受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑等，一般都通過非特異地增加心肌興奮收縮耦聯(lián)，增加細(xì)胞鈣濃度而發(fā)揮強心作用，因而不可避免地引起胞內(nèi)Ca²⁺過多，從而繼發(fā)心律失常、細(xì)胞損傷甚至壞死。目前，治療癥狀性心力衰竭多采用聯(lián)合用藥。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與心力衰竭的形成有密切關(guān)系。氧化應(yīng)激是指細(xì)胞中促氧化與抗氧化體系之間的平衡失調(diào)而傾向于前者，導(dǎo)致的一種細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。氧化應(yīng)激而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂而引起不可逆的細(xì)胞損傷和死亡，從而導(dǎo)致心力衰竭和死亡。氧化應(yīng)激作為心血管疾病的發(fā)病機制之一，影響心功能的多個階段進程，包括心肌肥大、離子流和鈣通道、興奮-收縮偶聯(lián)、細(xì)胞外基質(zhì)配體、血管舒縮功能、新陳代謝、基因表達、多種生長因子和細(xì)胞活素的下游信號作用。

近來有許多關(guān)于黃嘌呤氧化酶抑制劑通過抑制氧化應(yīng)激，能夠增強心力衰竭心肌收縮力的報道。例如，別嘌呤醇是一種活化的黃嘌呤氧化酶抑制劑。最近有報道別嘌呤醇已開始用于心力衰竭的臨床治療。黃嘌呤氧化酶(xanthine?oxidase)是催化三磷酸腺苷(ATP)分解代謝中最后兩步不可逆反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，大量研究表明，黃嘌呤氧化酶的表達和活性的增加可導(dǎo)致心衰的發(fā)生。其原因可能是：1)黃嘌呤氧化酶活性增加導(dǎo)致心衰時ATP等高能磷酸化合物(High?energyphosphate，HEP)的缺失，心肌能量供給受限；2)黃嘌呤氧化酶活性的增加導(dǎo)致超氧離子(O₂^-)的增加而誘發(fā)的氧化應(yīng)激加重心肌的損害。進一步的動物和臨床實驗表明，黃嘌呤氧化酶抑制劑治療可以明顯改善心衰癥狀，達到治療心衰的目的。因此，黃嘌呤氧化酶被認(rèn)為是近年來發(fā)現(xiàn)的新的抗心衰藥物作用的分子靶點。非布索坦(Febuxostat)是一種選擇性黃嘌呤氧化酶，其化學(xué)名為：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。

(式I)

2008年4月在歐洲批準(zhǔn)上市，用于治療高尿酸癥和痛風(fēng)。然而，目前為止，還有沒有有關(guān)使用非布索坦(Febuxostat)作為治療藥物用于心衰治療的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供非布索坦的一種新用途，具體地說是其在制備治療心力衰竭藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明人率先采用腹主動脈狹窄法制作的慢性心衰大鼠模型和家兔模型，對非布索坦作為治療心力衰竭藥物進行了研究，發(fā)現(xiàn)大鼠心衰模型組左室后壁運動明顯減弱。非布索坦能顯著改善左室功能，減小左室半徑，增加室壁厚度和增加室壁運動幅度。非布索坦也能顯著改善右室功能，與模型組相比較差異有顯著性意義(P＜0.05.)。非布索坦在高劑量12，中劑量6，和低劑量3mg/kg連續(xù)灌胃給藥3周后對家兔腹主動脈狹窄誘發(fā)的心衰模型有明顯的改善作用。上述研究表明，非布索坦可以作為治療心力衰竭的藥物應(yīng)用。

本發(fā)明提供的藥物可以是片劑、丸劑或膠囊等常規(guī)制劑。藥物的制備方法可按目前常規(guī)的方法制備。

附圖說明

圖1顯示的是收縮期和舒張期心肌收縮力與細(xì)胞外鈣的關(guān)系。

具體實施方法

以下實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。

若未特別指明，實施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段。

實施例1：非布索坦對心力衰竭大鼠心臟功能的影響