[發明專利]一種具有腫瘤靶向功能的高磁共振靈敏度四氧化三鐵納米粒子的制備方法

無效

• 申請號: 200810220727.5
• 申請日: 2008-12-31
• 公開（公告）號: CN101444630A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: 帥心濤;苑仁旭;洪國斌;梁碧玲
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/16
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳 衛

技術領域

本發明涉及一種四氧化三鐵納米粒子的制備方法，尤其是一種具有腫瘤靶 向功能、磁共振顯像靈敏度高的、小粒徑四氧化三鐵納米粒子的制備方法，屬 高分子化學和生物醫學工程領域。

背景技術

核磁共振顯像(MRI)是臨床醫學中一種非常重要的診斷技術，近年來，科 研工作者付出了越來越多的努力以便提高其分辨率和對比質量。把對比試劑靶 向地傳輸到目的部位是一種非常重要的方法，這樣既可以提高對比效果又可以 降低負面影響和毒性。磁共振技術對于檢測疾病的早期征兆尤其有用。超順磁 性氧化鐵或超順磁性四氧化三鐵(super?paramagnetic?iron?oxide，SPIO)，是磁 共振的新型對比劑，由于它的組織特異性高、安全性強在國外已作為磁共振對 比劑用于某些癌癥的早期診斷，甚至可以在分子和細胞水平上無創監測體內的 情況。到目前為止，大家對于超順磁性納米粒子的注意力主要集中在四氧化三 鐵(Fe₃O₄)和三氧化二鐵(γ-Fe₂O₃)。

現有技術中磁性納米粒子通常通過在水溶液中的共沉淀方法來制備，該方 法適宜于大批量生產磁性納米顆粒，但是，在合成過程中需要嚴格控制溶液的 pH值，難以控制粒徑和粒徑分布，尤其是當粒徑的尺寸小于20納米時。高溫 分解法得到的納米粒子的粒徑比較容易控制，尺寸分布單一。高溫分解法得到 的磁性納米粒子更加適宜于生物應用，比如用于磁共振顯像、磁性細胞分離， 在這些應用中要想達到長循環或者細胞的有效吸收通常要求納米粒子具有良 好的粒徑和均一的粒徑尺寸分布。然而，為了防止納米粒子聚集，用這種方法 制備的納米粒子表面通常被一些親油性的表面活性劑分子覆蓋。這些表面活性 劑較長的碳鏈使得SPIO粒子的表面具有高度的親油性，使得SPIO在水中的 溶解度非常差，進而限制它們在生物方面的應用。而且，具有高度親油性表面 的SPIO很容易被血液中的成分包裹住，進而很快被從血液循環中排出。因此， 對于用在生物方面的磁性氧化物晶體進行表面改性是非常必要的。理想的表面 改性應該具有以下特點：(a)在生理環境下可以穩定分散SPIO；(b)在粒子 表面提供一些反應性官能團以便于進一步改性；(c)可以抑止網狀內皮系統對 納米粒子的吸收。到目前為止，一些方法已經成功的把親油性的SPIO轉化為 親水性，比如配體交換法、雙極性分子法、高分子穩定劑法。這些改性可以避 免SPIO的親油性表面暴露在外面，防止被血液蛋白的吸收，并有可能延長SPIO 在血液中的循環時間。當前，越來越多的注意力被集中到利用兩親性的聚合物 來改性SPIO的表面，因為相對于小分子表面活性劑來說，它們具有更好的膠 體穩定性。比如，用兩親性的聚-馬來酸酐-alt-1-十四烯)負載油性的 SPIO，然后再用己二胺交聯，即可得到親水性的SPIO；由聚氧化乙烯和聚氧 化丙稀組成的ABA-型三嵌段聚合物(Pluronic?F127)也被用于把親油性的 SPIO轉化為親水性的SPIO。另外，把親油性的磁性納米粒子團簇負載到聚合 物膠束的內核可以得到一種超靈敏的磁共振顯像自旋-自旋弛豫時間(MRI?T₂) 對比劑。這些方法已經被證明可以成功的制備具有良好單分散性、較高水溶液 中穩定性的磁性納米粒子。值得一提的是以上文獻中報道的方法所制備的納米 粒子都缺乏對于病灶部位的特異性，進而限制了它們在體內的應用。實際上， SPIO作為顯像探針多數令人信服的體內實驗結果都是用粒徑小于50納米的 SPIO得到的。在減小粒徑以便于長循環的同時，提高MRI敏感性，并兼具分 子靶向實現定點傳輸是磁共振對比劑研發中面臨的重大挑戰。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服已有技術的不足，目的在于提供一種具 有腫瘤靶向功能的高磁共振靈敏度小粒徑四氧化三鐵納米粒子的制備方法。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種具有腫瘤靶向功能高磁共振靈敏度四氧化三鐵納米粒子的制備方法， 是將腫瘤靶向配體封端的兩親性的嵌段聚合物和超順磁性四氧化三鐵溶解在 四氫呋喃(THF)中，再將得到的溶液加入到去離子水或蒸餾水中，揮去THF， 分離溶液中的超順磁性四氧化三鐵，用蒸餾水洗滌，然后分散到去離子水或蒸 餾水中，離心，即得。

所述瘤靶向配體為葉酸、多肽、抗體。

所述葉酸或抗體功能化比率為0～100％。