[發明專利]半邊旗提取物注射劑的制備方法

無效

• 申請號: 200810219013.2
• 申請日: 2008-11-03
• 公開（公告）號: CN101518525A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發明（設計）人: 呂應年;吳科鋒;梁念慈
• 申請（專利權）人: 廣東醫學院
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K36/11;A61K9/08;A61P35/00
• 代理公司: 湛江市三強專利事務所
• 代理人: 龐愛英

技術領域

本發明涉及一種半邊旗提取物注射劑的制備方法。

背景技術

半邊旗提取物(英文名稱ent-11?α-hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic-acid)是從我國南方常用草藥鳳尾蕨屬植物半邊旗中分離純化得到的二萜酸類化合物，純品呈白色針狀結晶，具有良好的抗腫瘤及抗炎活性。藥理學研究表明提取物對肺癌SPCA-1、白血病K562瘤株有顯著的體外抗腫瘤活性，對荷瘤小鼠肝癌HepA、腹水瘤S180在體內也有抗腫瘤活性，有潛力開發成臨床用新藥。

然而該化合物難溶于水，口服后在人體循環系統中溶解量少，在病變部位難以達到有效的藥物濃度，導致藥物生物利用度差，體內抗腫瘤活性不顯著。有研究人員曾采用微囊化、環糊精包合以及固體分散等技術對提取物進行制劑改造，提高了該藥物體外溶解度，但這類劑型由于含有環糊精、泊洛沙姆等輔料，僅適用于口服。口服劑型由于在消化道中產生復雜的代謝反應，藥物分子易被代謝失去活性。注射劑則能使藥物直接進入血液循環系統，不被消化道代謝，迅速到達病變部位產生治療作用，因此注射劑的藥物生物利用度比口服劑高得多。

發明內容

本發明的目的是為了克服半邊旗提取物這種化合物難溶于水，在水中的溶解度小，口服給藥在腫瘤病變部位難以達到有效的藥物濃度，而生物利用度差導致體內抗腫瘤活性不顯著的缺陷。提供一種半邊旗提取物注射劑的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采取的技術方案是該半邊旗提取物注射劑的制備方法是將半邊旗提取物加入含有堿性物質的水溶液中，半邊旗提取物與堿性物質的摩爾比例是1∶1～1∶4，在50～100℃溫度反應1～10小時，反應后冷卻到室溫，然后加入0.1M的氫氧化鈉溶液調節到pH7.2～8.6之間，再加入0.1～1.0％的針用活性炭保溫40～90℃攪拌20～60分鐘，澄清過濾，加入藥用級氯化鈉或葡萄糖，調節滲透壓在290±20mOsm/L之間，0.22um微孔濾膜除菌過濾，分裝于安瓿中，蒸汽滅菌30分鐘，即得半邊旗提取物注射劑溶液。

所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規的藥物制劑方法冷凍干燥得半邊旗提取物凍干劑。

所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規的藥物制劑方法真空干燥得半邊旗提取物粉針劑。

所述堿性物質為金屬氫氧化物、堿金屬弱酸鹽或堿性氨基酸。

所述金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述堿金屬弱酸鹽為碳酸鉀、碳酸氫鈉等；所述堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸等。

本發明半邊旗提取物注射劑的制備方法，利用半邊旗提取物結構的羧酸基團，在堿性條件下容量離解從而使溶解度增大的原理，在堿性環境中，堿性基團能促進羧基電離，使羧基的氫能容易地離去，從而促進化合物的溶解，使半邊旗提取物在水中的溶解度增大。

將難溶的提取物改造成易溶于水、適合注射給藥的制劑是本研究的技術難點。為解決此問題，我們對該物質進行制劑研究，經考察化合物的分子結構發現，半邊旗提取物是一種貝殼杉烷型四環二萜化合物，分子中具有酸性的羧基，提取物化合物在水溶液中存在電離平衡過程。在中性或酸性水溶液中，由于存在大量的氫離子，提取物化合物的電離平衡被抑制，羧基的氫難以電離成離子狀態，化合物以分子整體狀態存在，因此溶解度低，室溫下半邊旗提取物在水中的溶解度僅有0.12mg/mL，在酸性溶液中由于分子的電離平衡被抑制使溶解度更低；在堿金屬或堿金屬弱酸鹽形成的堿性水溶液中，堿性基團能促進羧基的電離，使羧基的氫能容易地離去，從而促進化合物的溶解，使提取物的溶解度增大，室溫下半邊旗提取物在堿性水溶液中溶解度可達到50mg/mL，溶解度提高了約500倍。堿性氨基酸能夠和提取物的酸性基團共價結合，增加了提取物化合物分子的親水基團，形成易溶于水小分子復合物。

本發明制備過程條件溫和，提取物化合物分子在堿性溶液中電離出羧酸根陰離子，既保留有抗腫瘤活性結構，又提高活性成分的溶解度，且堿性物質為小分子化合物，可安全進入血液循環系統，適合于制備成水溶性注射劑。該制劑具有溶解度高，生物利用度好，工藝簡單，成本低的特點。

反應方程式：

具體實施方式

實施例1：半邊旗提取物氯化鈉注射液的制備