[發明專利]選擇性JAK3抑制劑Ⅵ在抗病毒介導的急性肺損傷中的應用

有效

• 申請號: 200810218988.3
• 申請日: 2008-11-10
• 公開（公告）號: CN101401807A
• 公開（公告）日: 2009-04-08
• 發明（設計）人: 徐軍
• 申請（專利權）人: 廣州醫學院第一附屬醫院;廣州呼吸疾病研究所
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P11/00;A61P31/12
• 代理公司: 廣州知友專利商標代理有限公司
• 代理人: 劉小敏

技術領域

本發明涉及一種選擇性JAK3抑制劑VI的新應用，尤其是涉及一種選擇性JAK3抑制劑在抗SARS病毒介導的嚴重急性呼吸綜合征中的應用。

背景技術

呼吸系統傳染病的傳播速度快，流行面廣，常呈突發表現，已危及人類生命健康。新近資料顯示呼吸道疾病中約有50％由病毒引起，而這些病毒侵犯機體都會導致免疫損傷，引發重癥肺炎。其中的典型例子為SARS冠狀病毒，它導致的臨床后果以重癥肺炎為主，進一步導致全身多器官功能衰竭，使患者在較短時間內死亡。臨床病理和動物試驗表明，SARS冠狀病毒感染的靶部位主要是下呼吸道，損傷肺泡上皮細胞以及毛細血管內皮細胞，引起呼吸窘迫綜合癥(ARDS)的病理生理改變，導致極為兇險的臨床過程，是嚴重急性呼吸綜合征(severe?acute?respiratory?syndrome，SARS)致死的主要原因。

現有的文獻報道，彌漫性肺損傷是感染SARS-CoV病毒患者主要的病理特征，是引起病人死亡的主要原因，病毒誘導的細胞因子/趨化因子級鏈式反應是引起急性肺損傷的主要病理機制。目前，針對SARS冠狀病毒導致的急性肺損傷，尚沒有特效的治療藥物，臨床上多采用糖皮質激素(如：地塞米松)進行治療，可在一定程度上減輕炎癥、緩解癥狀，但激素治療的同時也抑制了機體的免疫系統從而影響病毒的清除，并可促進條件致病菌的繼發感染，因此，其療效仍不穩定。

Jak3全稱為酪氨酸激酶，是免疫反應細胞信號傳導的一個關鍵的分子，抑制該酶的活性將可避免對其他組織損傷所導致的毒副作用。目前，Jak3抑制劑的研究方興未艾，已發現了許多有臨床應用前景的化合物，根據Jak3抑制劑的化學結構不同可分為很多類型，也有很多代不同的產品，每種化學結構都不一樣，具有不同的生物學功能，其對JAK3抑制的特異性也不甚相同，如：

①苯烯酰氨衍生物AG-490，該類化合物主要是Jak2特異性制劑，因抑制Jak2和其下游的Cdk2而具有抑制淋巴細胞分化的能力，隨后的研究發現該化合物還能抑制Jak3和其下游Stat5a/b的磷酸化，并能拮抗IL-2對淋巴細胞的活化和增殖作用；

②WHI系列化合物(WHIP154、WHIP131)，這類化合物在酶聯免疫(ELISA)試驗、Jak3依賴的細胞系(如DAUDI，RAMOS，MOLT-3和HL-60)和Jak3非依賴的細胞系(如BT-20、24-MET等)的細胞毒試驗中顯示對Jak3激酶有一定的的抑制作用；

③吡咯并嘧啶衍生物(CP352664、CP690550)，該化合物的結構與二級信使的結構非常相似，所以有科學家推測可能為ATP的拮抗劑，通過結構優化使得該類化合物的結構與ATP的結構相似性有所增加，對Jak3選擇性增強；

④選擇性JAK3抑制劑的第六代制劑(CALBIOCHEM?Cat.No.420126)，簡稱選擇性JAK3抑制劑VI(JAK3?Inhibitor?VI)，它是在分析其他激酶催化活性位點的基礎上，根據JAK3激酶結構進行基于結構的藥物設計得到的第六代制劑，因此其對JAK3的選擇性強且分子靶點明確，具有更專一的JAK3選擇性(半數有效抑制濃度IC50為27nM)，它同時具有抑制JAK3/STAT5(Signal?transducers?and?activators?of?transcription信號傳導及轉錄激活因子)的效果。研究報道：該藥能夠抑制IL-2介導的JAK3激酶活性及磷酸化，抑制STAT5激活；但未報道其可用于抗SARS病毒介導的急性肺損傷的治療。

根據既往藥物開發報告表明，Jak3和其同家族的Jak2激酶具有非常高的同源性，結構和功能度非常類似，因此，前述①～③的Jak3抑制劑雖然都具有Jak3抑制作用，但是其對JAK3的選擇性不強，均存在抑制Jak2的副作用，可能會導致造血系統功能障礙，如血小板減少、白血球減少、貧血等，使藥物帶來較大的副作用。

發明內容

本發明的目的在于通過揭示SARS冠狀病毒驅動炎癥因子反應所依賴的核心信號轉導分子機制，發現并鑒定出關鍵分子藥物靶點為JAK3，從而提供一種JAK3特異性抑制劑的新用途，即選擇性JAK3抑制劑VI在制備治療和/或預防SARS冠狀病毒誘導的嚴重急性呼吸綜合征藥物中的應用。

本發明的另一個目的是采用選擇性JAK3抑制劑VI作為制備治療和/或預防SARS冠狀病毒誘導的彌漫性肺損傷藥物中的應用。

本發明還涉及選擇性JAK3抑制劑VI在制備治療和/或預防SARS冠狀病毒誘導的急性彌漫性肺損傷藥物中的應用。