[發(fā)明專利]鰩血管生成抑制因子1功能區(qū)的制備及在防治腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810218787.3
• 申請日: 2008-11-03
• 公開（公告）號: CN101724631A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬潤娣;于立堅;于廷曦;張永平;蘇偉明;廖銘能;黃來珍;張霄瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東海洋大學
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N15/70;C07K14/435;A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 湛江市三強專利事務所 44203
• 代理人: 龐愛英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于一種鰩血管生成抑制因子1功能區(qū)的制備及在防治腫瘤藥物中的應用。

背景技術(shù)

血管生成是從原已存在的血管，如毛細血管和毛細血管后微靜脈生成新血管的過程。控制正常組織血管生成的機制并不能控制腫瘤的血管生成，腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子與腫瘤血管生成抑制因子共同調(diào)控的。

95％的癌癥最后均形成腫塊，稱為實體瘤。實體惡性腫瘤細胞早期在無血管生長的情況下可通過周圍組織的彌散作用來獲得營養(yǎng)，腫瘤的體積一般不超過2～3mm³。當體積增至2～3mm³時，腫瘤已不能單純依靠彌散獲取氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，如果沒有新生毛細血管生成，腫瘤組織將保持休眠狀態(tài)或發(fā)生退化。

新血管的形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的必要條件，腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移依賴腫瘤血管的生成。隨著腫瘤微血管密度的增加，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等惡性潛能也明顯增加。微血管密度被認為是預測腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)和預后的一項指標。腫瘤血管生成因子，如血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic?fibroblast?growth?factor，bFGF)、血小板源生長因子(platelet-derived?growth?factor，PDGF)等，能促進腫瘤新生微血管的生長。

抗血管生成療法旨在抑制腫瘤血管生長，使腫瘤得不到足夠的營養(yǎng)和氧氣而萎縮。當腫瘤半徑萎縮到小于2mm，腫瘤細胞距離毛細血管0.2mm以上時，氧氣將無法通過彌散作用抵達腫瘤細胞，腫瘤細胞既不能從腫瘤血管處得到營養(yǎng)和氧氣，也無法從周圍血管通過彌散作用得到營養(yǎng)和氧氣，腫瘤組織于是發(fā)生退化或處于長期休眠期。與傳統(tǒng)的治療方法相比，血管生成抑制劑具有遺傳穩(wěn)定、特異性高和容易達到靶細胞等諸多優(yōu)點，腫瘤血管生成的各個環(huán)節(jié)及其調(diào)節(jié)因子均可作為血管生成抑制劑的作用靶點。按照作用機制不同，腫瘤血管生成抑制劑大體可分為：抑制基底膜降解、抑制內(nèi)皮細胞增殖功能、阻斷血管生成因子、阻斷內(nèi)皮細胞特異性整合素和非特異性作用機制等。

近年來，我國的科技工作者也開始進行腫瘤血管生成抑制劑的尋找和研究工作，取得了可喜的進展。中科院上海藥物研究所發(fā)現(xiàn)來源于天然產(chǎn)物的新化合物PAA、DYB、ZH-1等具有抑制新生血管生成作用，中山大學正在研發(fā)的內(nèi)皮抑素已進入臨床試驗。期刊上也出現(xiàn)了多篇有學術(shù)價值的報道。

美國基因技術(shù)研究所的科學家在1989年成功克隆VEGF，1993年又制造出VEGF的抗體Avastin，2004年美國FDA批準Avastin上市，用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌。Avastin是一種抗血管生成的新型抗癌藥，是一種人源性的單克隆抗體，其作用機制是抑制新生血管生成，從而阻斷腫瘤生長的血液供應，抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。與傳統(tǒng)化療藥物結(jié)合使用，可延長結(jié)腸癌患者的生存期，這種“餓死腫瘤”的療法被美國《科學》雜志評為2003年十大科學突破。王寧等通過VEGF單克隆抗體Avastin聯(lián)合或不聯(lián)合氟尿嘧啶對人類胃癌裸鼠原位種植模型的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進行干預治療，探討Avastin對胃癌生長、轉(zhuǎn)移和血管生成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，氟尿嘧啶單用組、Avastin單用組和聯(lián)合用藥組原位移植腫瘤重量明顯降低.抑瘤率分別為37.52％、58.76％和98.51％。Avastin單用組和聯(lián)合用藥組微血管密度均比對照組明顯減少(8.40±1.26和7.20±1.23vs?15.30±1.06)。Avastin和氟尿嘧啶聯(lián)合應用不僅對原位腫瘤的生長抑制最為明顯，而且對肝臟轉(zhuǎn)移有顯著的抑制作用。因此，Avastin和傳統(tǒng)細胞毒化療藥物聯(lián)合應用對胃癌的治療效果更顯著。

抗血管生成療法治療實體瘤目前已取得了巨大的進展，并且相對于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法有許多優(yōu)點，如不易產(chǎn)生耐藥性，可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，以血管為靶，對多種腫瘤有效等等。但是在臨床應用中仍然有很多問題亟待解決：(1)使用周期長，用藥劑量大；(2)大劑量長期用藥使藥物毒性加大；(3)費用相對較高，患者難以承受；(4)藥物在體內(nèi)的半衰期短，藥物的使用劑量大和次數(shù)頻。目前極需尋找能克服上述缺點的強效的血管生成抑制因子。