[發(fā)明專利]一種包載水溶性藥物超聲造影劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810218295.4
• 申請日: 2008-12-10
• 公開（公告）號(hào): CN101745126A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙應(yīng)征;魯翠濤;李校堃;肖建;張翼;田吉來;高慧升;周志彩;唐琴琴;靳卓;徐艷艷
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K49/22
• 分類號(hào): A61K49/22
• 代理公司: 深圳市威世博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44280
• 代理人: 何青瓦

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及一種超聲造影劑的制備方法，尤其涉及一種包載水溶性藥物的 超聲造影劑的制備方法。

【背景技術(shù)】

冷凍干燥方法(簡稱凍干法)是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體， 然后在低溫低壓條件下從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華除去溶劑的一種方法， 也叫升華干燥，屬于熱傳導(dǎo)干燥。凍干法適合熱敏性藥物、易氧化物料及易揮 發(fā)成分的干燥，可以保持產(chǎn)品原有的理化性質(zhì)和生物活性，防止藥物的損失， 并且干燥產(chǎn)品呈疏松、多孔、海綿狀而易溶解，干燥產(chǎn)品因含水量低而易于長 期保存。

超聲造影劑最早應(yīng)用于超聲診斷中，能夠有效改善超聲圖像的對比質(zhì)量， 增強(qiáng)心肌、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)器官的二維超聲影像和血流多普勒信號(hào)，明顯提 高超聲對于病變區(qū)形態(tài)和類型分辨能力，增強(qiáng)超聲診斷的敏感性和特異性。超 聲造影劑主要形式是由包含氣體的微米級囊泡(簡稱微泡)組成，目前國外FDA 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑有：以白蛋白為泡膜結(jié)構(gòu)的Albunex和Optison，以 糖類為泡膜結(jié)構(gòu)的Levovist，和以磷脂為泡膜結(jié)構(gòu)的Sonovue，其中我國衛(wèi)生部 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑是Sonovue，它是一種脂質(zhì)材料的超聲造影劑。

已有報(bào)道的超聲診斷用的超聲造影劑多為凍干粉，臨用前加入注射用溶媒 形成包含氣體的超聲造影劑微泡混懸液體。

超聲造影劑還可以作為藥物載體，將藥物包載到超聲造影劑微泡泡膜中， 可以利用定位超聲波爆破載藥造影劑微泡，可以將藥物靶向釋放于特定的器官 和組織中。

目前將藥物包載到超聲造影劑微泡泡膜的報(bào)道集中于利用化學(xué)鍵連接或物 理混合方式進(jìn)行，化學(xué)鍵連接方法操作復(fù)雜，藥物與載體連接過程中使用的試 劑或溶劑不易除盡，應(yīng)用于注射時(shí)危險(xiǎn)性大。物理混合方式采用將含有水溶性 藥物溶液直接加入到空白造影劑凍干粉中，形成的載藥造影劑載藥量小，包封率 差，藥物容易滲漏出來。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明目的是提供一種包載水溶性藥物超聲造影劑的制備方法，通過凍干 法提高空白超聲造影劑包載水溶性藥物的能力，并保證水溶性藥物性質(zhì)穩(wěn)定。

上述包載水溶性藥物的超聲造影劑的制備方法具有下述優(yōu)點(diǎn)：(1)利用空 白(不載藥)脂質(zhì)造影劑。(2)載藥過程在低溫或常溫條件下進(jìn)行，保證藥物 的穩(wěn)定性。(3)引入雜質(zhì)少，操作簡便。(4)可達(dá)到較高的包封率。

【具體實(shí)施方式】

我們在利用制備包載水溶性藥物的脂質(zhì)超聲造影劑微泡實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用 現(xiàn)有的物理混合方式制備的包載水溶性藥物的超聲造影劑，水溶性藥物不容易 深入到空白超聲造影劑微泡泡膜中，載藥量小，包封率差，藥物容易滲漏出來。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的物理混合方式制備的包載水溶性藥物的超聲造影 劑微泡溶液中加入大分子可降解聚合物，如殼聚糖、海藻酸鈉后，再次凍干，形 成的凍干品包封率較高。

經(jīng)過多次試驗(yàn)，為提高超聲造影劑微泡包載水溶性藥物的目的，本發(fā)明采 用了以下的技術(shù)方案：

將水溶性藥物溶解于5-50倍凍干粉質(zhì)量的水溶液中，加入空白的超聲造影 劑凍干粉中，混合5-30分鐘，加入1％-30％凍干粉質(zhì)量的藥學(xué)上認(rèn)可的表面活 性劑或穩(wěn)定劑，混勻后轉(zhuǎn)入到1-5倍體積的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液中，冷 凍干燥處理形成固體凍干粉。

上述的水溶液包含純水和/或藥學(xué)上常用的緩沖鹽溶液。

上述的混合是指在0-35℃下采用物理振蕩、攪拌或搖動(dòng)方式混勻。

上述的藥學(xué)上認(rèn)可的表面活性劑或穩(wěn)定劑包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、 吐溫、司盤、油酸、聚乙二醇、海藻糖、甘露醇、葡萄糖。

上述的殼聚糖或海藻酸包括殼聚糖、海藻酸及其相對應(yīng)的鹽。

上述的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液，其溫度不超過水溶性藥物溶液加入 空白脂質(zhì)超聲造影劑凍干粉中混合時(shí)的溫度。

以下通過幾個(gè)實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。

實(shí)施例1：

空白超聲造影劑微泡制備采用冷凍干燥方法，具體過程參照國家發(fā)明專利 ZL?200310122421.3(一種以磷脂類成分為成膜材料的超聲造影劑組合物及其制 備方法)，制得空白脂質(zhì)超聲造影劑凍干粉分裝于10ml西林瓶中，每瓶200mg， 充入全氟丙烷飽和。