[發明專利]用作CDK抑制劑的喹啉類多環化合物

無效

• 申請號: 200810217608.4
• 申請日: 2008-11-24
• 公開（公告）號: CN101407515A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: 林碩;楊震
• 申請（專利權）人: 深圳市盛捷生物技術有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司
• 代理人: 曾旻輝

【技術領域】

本發明涉及一種喹啉類多環化合物，尤其是一種用作CDK抑制劑的喹啉類多環化合物。

【背景技術】

細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent?kinases，CDKs)在細胞周期調節中起重要的作用，其異常活化與人類的癌癥等疾病密切相關。CDKs是絲蘇氨酸激酶的一種，其通常行使功能的方式是在ATP的協助下對底物蛋白的絲氨酸或蘇氨酸進行磷酸化，從而活化底物蛋白。在生物體內，CDK一般是持續表達的，但CDK需要與細胞周期蛋白(cyclin)結合才能被活化，而cyclin的合成和降解則隨著細胞周期的變化而受到調節，從而使與相應cyclin形成復合物的CDK的活性亦被調節。因此，CDK活性的波動受到一系列信號通道的調節，并最終對細胞周期的發展產生作用。

CDK非正常活化導致的細胞周期異常在人類癌癥病理中十分常見。比如，cyclin?E的過量表達在乳腺、腦、子宮內膜和肺部的癌癥病例以及淋巴瘤和白血病病例中都十分常見。Cyclin?D1的表達在乳腺癌病例中比正常高15％，并且大部分乳腺癌和卵巢癌都與Cyclin?D1表達上調有一定關聯。肝癌患者中也發現了cyclinA非正常活化的現象。CDK2通常與cyclin?E或cyclin?A結合，對于細胞周期G1和S期起關鍵的調節作用而CDK4和CDK6與cyclin?D的復合物也是對G1期進行調節。CDK2-cyclinE復合物主要幫助細胞由G1期進入S期，CDK2-cyclin?A復合物則在S期全程起作用直到復制完成。綜上所述，由于CDKs對細胞周期的調控十分關鍵，其非正常活化與腫瘤的發生密切相關。

基于上述研究，對這些CDK的有效抑制劑被認為是可以作為抗腫瘤藥物的基礎，因此這一類蛋白作為抗癌藥物作用靶點被廣泛的研究。

已知的激酶抑制劑主要是針對激酶的ATP結合位點產生作用，然而，人體內已知的518種激酶的ATP結合位點相似度非常高，都是深埋在N端結構域，C端結構域和鉸鏈結構構成的深溝中，對于像CDK這樣的屬于同一家族的激酶更是如此。因此，尋找和合成特異性的激酶抑制劑一直是具有挑戰同時又備受關注的領域。已報道的激酶抑制劑包括由下式(a)表示的staurosporine(星形孢菌素)：

和由下式(b)表示的indirubin-5-sulfonic?acid(美國Alexis公司試劑)：

這些抑制劑通常能夠和多個CDK的ATP結合位點作用；然而因為專一性不夠好，這些抑制劑成為抗癌藥物的潛力大打折扣。

已知不少具有多環骨架的化合物具有抑制激酶活性的能力，并且不同骨架與激酶的結合方式各有特點。然而，這些多環骨架化合物的合成通常路線冗長，總產率低，相應的化合物庫的合成難度大，限制了先導結構的進一步發展和運用。而結構緊湊新穎的又便于實現多樣性的喹啉類多環骨架化合物為尋找CDK類激酶的選擇性抑制劑提供了一個可供研究的平臺。

【發明內容】

本發明的目的是提供一種用作CDK抑制劑的喹啉類多環化合物，以構造出更具有特異性的CDK抑制劑。

為達到上述發明目的，本發明提出以下的技術方案：

一種通式I的化合物：

其中，R1是選自氫或甲基；

R2是選自氫、羥基或甲氧基；

R3是選自氫、羥基或甲氧基；

R4是選自氫、羥基、甲基或甲氧基。

優選地，上述通式化合物中，其中R1是氫。

優選地，上述通式化合物中，其中R2、R3、R4是氫。

優選地，上述通式化合物中，其中R2是氫，R3、R4是羥基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2是氫，R3、R4是甲氧基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2、R3是氫，R4是甲基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2是羥基，R3、R4是氫。

優選地，上述通式化合物中，其中R2甲氧基，R3、R4是氫。

優選地，上述通式化合物中，其中R1是甲基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2、R3、R4是氫。

優選地，上述通式化合物中，其中R2是氫，R3、R4是羥基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2是氫，R3、R4是甲氧基。

優選地，上述通式化合物中，其中R2、R3是氫，R4是甲基。

本發明的另一目的是提供一種制備上述通式I的化合物的方法，包含以下步驟：

S1、取具有下式α和β的化合物以及叔丁基異腈：