[發明專利]硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法

無效

• 申請號: 200810216985.6
• 申請日: 2008-10-29
• 公開（公告）號: CN101396350A
• 公開（公告）日: 2009-04-01
• 發明（設計）人: 周玉平;李勇;王彥青;王志國;張德福;馮漢林
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4365;A61K47/38;A61P7/02
• 代理公司: 深圳市金陽行專利商標事務所
• 代理人: 楊大慶

技術領域

本發明涉及一種抗血小板聚集藥硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法。

背景技術

氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物，在肝內經細胞色素P450生物轉化成活性代謝產物，選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GP?II?b/III?a復合物的活化，從而抑制血小板的聚集。在臨床上用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。

氯吡咯雷以硫酸氫鹽的形式給藥，目前已公開的氯吡咯雷制劑有片劑、膠囊、滴丸劑、注射劑。尚未見硫酸氫氯吡咯雷分散片的相關文獻報道。氯吡咯雷在中性水中幾乎不溶，且遇水后易形成粘度較大的不溶性聚集物，因此其固體制劑在用水作潤濕劑進行濕法制粒時易導致含量不均勻。另外還存在氯吡咯雷降解為氯吡咯雷酸的問題。專利US6914141中指出潤滑劑硬脂酸鎂會與氯吡格雷發生相互作用而引起硫酸氫氯吡格雷的降解。中國專利CN200610063151.7公開了一種氯吡咯雷硫酸鹽的固體制劑及其制備方法，組分中使用甘油棕櫚酸硬脂酸脂作為潤滑劑解決氯吡咯雷降解為氯吡咯雷酸的問題，但是效果不甚理想。其片劑的制備采用干法壓片，為了使藥物得到充分的混合，加入了大量的輔料和通過十分復雜的工藝最終制得規格為25mg的片劑，這無疑會增加藥物生產成本和周期，另外氯吡咯雷片在臨床上的常規服用劑量為75mg/次，相當于25mg規格片劑需要一次服用三片，顯然不利于提高患者的順應性。現有劑型中普通片劑常因崩解和溶出緩慢而影響藥物的充分吸收；液體制劑雖然吸收快，但是需注射，使用不方便，且穩定性差，包裝，運輸，貯存均不方便。因此有必要開發一種新型的氯吡咯雷制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種硫酸氫氯吡咯雷分散片及其制備方法，其具有組分合理，工藝簡單、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快并能提高藥物生物利用度的特點，同時也使得老人、吞服困難患者及在缺水情況下的服藥變得更為方便。

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種硫酸氫氯吡咯雷分散片，按重量百分比含有如下組分：

硫酸氫氯吡咯雷????????????????30～55％

輔料??????????????????????????余量。

優選：

硫酸氫氯吡咯雷????????????????35～45％

輔料??????????????????????????55～65％

其中，所述的輔料包括崩解劑、填充劑、潤滑劑、矯味劑。

崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種的混合物，占總重量百分比為5～20％。崩解劑可以混合時內加或壓片時外加或內外均加。

填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或幾種的混合物，占總重量百分比為25～60％。

潤滑劑選自硬脂酸、氫化蓖麻油、微粉硅膠中的一種或兩種的混合物，占總重量百分比為1～5％。

硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備方法可以是粉末直接壓片法和濕法制粒法。

1、粉末直接壓片法：將硫酸氫氯吡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和甜味劑混合均勻后壓片。

2、濕法制粒壓片法：將硫酸氫氯吡格雷和填充劑混合，不加或加部分或全部崩解劑、矯味劑混合，加入粘合劑制成軟材，制粒，40～50℃烘干，整粒，加入另外部分或全部崩解劑，再加入潤滑劑混勻，壓片。其中粘合劑采用羥丙基甲基纖維素或吐溫-80的乙醇溶液中的一種或它們的混合物。

所述的硫酸氫氯吡咯雷分散片的制備中，原料、輔料均需過80目篩。

制備工藝的優選方案為：將原料和其他輔料分別過80目篩，按組分量稱取硫酸氫氯吡咯雷、填充劑、崩解劑、潤滑劑和甜味劑，按等量遞增法混合后再過80目篩兩次，壓片，即得。

在試驗研究過程中，本發明對濕法制粒壓片和粉末直接壓片的制備工藝分別進行了考察驗證。結果顯示在濕法制粒過程中硫酸氫氯吡咯雷遇水后即發粘且會產生聚集性，采用粘合劑水溶液制粒易導致所壓制的片劑含量不均勻，相應地，溶出度均一性也較差。實驗研究中發現，改用乙醇作潤濕劑時，藥物濕顆粒的粘性明顯降低，制粒過程相對較容易。為提高藥物的溶解性并有利于顆粒的成型，本發明采用羥丙基甲基纖維素或吐溫-80的乙醇溶液作粘合劑，氯吡咯雷分散片的分散均勻性和溶出度均得到明顯改善。采用粉末直接壓片的工藝相對較為簡單，在制備過程中不接觸溶劑，也無需加熱，因此相應地提高了制劑的穩定性。但粉末直接壓片對輔料的流動性要求較高，原輔料混合后需達到一定的流動性才不會引起較大的片重差異。