[發明專利]穩定的地西他濱凍干制劑的制備方法

有效

• 申請號: 200810216285.7
• 申請日: 2008-09-26
• 公開（公告）號: CN101361718A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 吳靜;曾嘉銓;張漢利;寶玉榮
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/706;A61P43/00
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技術領域

本發明涉及一種穩定的地西他濱凍干制劑的制備方法。

背景技術

地西他濱是一種胞嘧啶類似物，屬于DNA甲基轉移酶抑制劑，磷酸化后直 接與DNA結合抑制DNA甲基轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化凋亡。

由于地西他濱在水溶液中極不穩定，水溶液環境中的水分子對其5-雜氮胞 嘧啶環進行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環發生斷裂，降解為其α型無活性同 分異構體。因此，按常規用水做溶劑制備不出穩定合格的凍干制劑。

為解決上述問題，美國專利申請US20060128653公開了將地西他濱和環糊 精結合成化合物，環糊精把藥物包在里面從而避免地西他濱與水接觸發生降解 反應。有研究將地西他濱制成無水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作 為注射液的溶劑，從而避免地西他濱與水接觸。上述有機溶劑作為注射劑注入 血液中，無疑增加了藥物的毒副作用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備穩定的地西他濱凍干制劑的方 法。

本發明包括如下步驟：

(1)將地西他濱均勻分散于有機溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機溶劑二甲 基亞砜中的至少一種；

(2)再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調節劑的注射用水混溶，所述 有機溶劑占該混合溶液體積的5～80％；

(3)過濾，冷凍干燥除去有機溶液。

所述步驟(2)中有機溶劑占混合溶液體積的20～60％。

所述步驟(2)中凍干支撐劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖 苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種；優選乳糖或甘露醇。

所述步驟(2)中PH調節劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷 酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中 的至少一種；優選磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和氫氧化鈉中至少一種。

所述步驟(2)混溶溫度控制在—10℃～20℃，優選—10℃～10℃；其混溶 前注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調節劑的注射用水的PH值為4.5～ 9.5，進一步優化PH值為5.5～7.5。

所述步驟(3)地西他濱凍干制劑中有機溶劑殘留量≤1％。

本發明的優點：

1、本發明將地西他濱均勻分散或溶解于有機溶劑中，再與含水溶液混溶， 避免了地西他濱與水長時間接觸，減緩了地西他濱降解速度。同時含有部分有 機溶劑的水溶液既減少了地西他濱的降解產物產生，又有助于藥物溶解及冷凍 干燥的順利進行。本發明能夠穩定制備出地西他濱凍干制劑，解決了地西他濱 在水中不穩定性的缺點，避免了地西他濱在制備過程中大量降解。

2、本發明凍干制劑中幾乎無有機溶劑殘留，與現有技術中環糊精包合物和 無水注射劑相比，減少了制劑的毒副作用。

下面結合具體實施方式的實施例對本發明作進一步詳細說明。

具體實施方式

制備實施例1

將50g地西他濱均勻分散于6L叔丁醇中，加PH6.5～7.5的氫氧化鈉和磷酸 二氫鈉緩沖鹽溶液至10L進行混溶，混溶溫度控制在—10℃，得到地西他濱澄 清溶液。0.22um濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去叔丁醇—水混合物。 溶解后地西他濱有關物質≤1％，幾乎無降解產生，凍干后產品地西他濱有關物 質≤3％，有機溶劑殘留量為0.31％，且通過影響因素試驗考察仍穩定，有關物質 依然≤3％。

制備實施例2

將60g地西他濱均勻分散于5L乙醇中，加水至10L進行混溶，混溶溫度控 制在0℃，得到地西他濱澄清溶液。0.22um濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干 燥以除去乙醇—水混合物。溶解后地西他濱有關物質≤1％，幾乎無降解產生， 凍干后產品地西他濱有關物質≤3％，有機溶劑殘留量為0.12％，且通過影響因素 試驗考察仍穩定，有關物質依然≤3％。

制備實施例3