[發(fā)明專利]治療隱匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810212355.1
• 申請日: 2004-11-03
• 公開（公告）號: CN101361738A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·費恩斯特倫;G·哈澤爾格倫
• 申請（專利權(quán)）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61P1/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

本申請是申請日為2004年11月3日的發(fā)明創(chuàng)造名稱為“治療隱匿性胃食管反流的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物”的中國專利申請(國家申請?zhí)枮镹o.200480032415.1，國際申請?zhí)枮镻CT/SE2004/001589)的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療由隱匿性(silent)胃食管反流引起的睡眠障礙的新方法。特別地，本發(fā)明涉及特定的咪唑并[1，2-a]吡啶類衍生物在所述治療中的用途。

背景技術(shù)

已經(jīng)證明，復(fù)發(fā)性反流癥狀發(fā)作對睡眠質(zhì)量具有負面的影響。直立或仰臥均反流(白天和夜間)的患者比直立(白天)反流患者食管粘膜損傷程度更深。睡覺期間唾液分泌的減少，吞咽次數(shù)的減少和食管清除時間的延遲促成了這種更深程度的食管粘膜損傷。大約50-60％的胃食管反流疾病(GERD)的患者的睡眠受到影響。作為其癥狀/睡眠障礙的結(jié)果，這些患者在白天可能會功能受損。

已知即使是非GERD患者，酸的浸漬也會引起覺醒(Orr?et?al，Gastroenterology，86，814-819，1984.)。因此，患者可能會告訴醫(yī)生具有睡眠障礙但沒有GERD癥狀。大約有5％的美國人具有睡眠障礙，據(jù)估計，這其中的50％可能有中斷睡眠的潛在的酸反流。睡眠問題可誤導(dǎo)醫(yī)生開出安眠藥處方。由于安眠藥對覺醒的壓制，安眠藥實際上可增加酸接觸時間，已經(jīng)證明，在深睡眠水平時，酸清除時間被逐漸地延長(Orr，1984)。這最終可增加發(fā)展為食管炎(Johnson，DeMeester，AmericanJournal?of?Digestive?Diseases，23(6)，498-509，1978)、食管潰瘍、Barrett’s食管和類似病癥的風險。

目標患者群也包括具有經(jīng)常性覺醒的分段睡眠的患者。睡眠會引起部分記憶缺失，這暗示即使患者不能回憶起曾有反流發(fā)作，反流發(fā)作仍然是使睡眠中斷/分段的原因。

在反流性喉頭炎和酸哮喘患者中可見到類似的機制，這些患者中實際上不到50％的人真正經(jīng)歷過胃灼熱。

安眠藥的副作用(如，成癮性、生活質(zhì)量和生殖力下降)已經(jīng)被確認，因此需要其它治療睡眠障礙的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及由隱匿性胃食管反流引起的睡眠障礙，這與夜間GERD/胃灼熱相關(guān)的睡眠障礙有明顯區(qū)別，因為這些患者是排除在外的。

因此，本發(fā)明涉及通過給予患者治療有效量的特定的咪唑并[1，2-a]吡啶類衍生物治療由隱匿性胃食管反流引起的睡眠障礙的患者。

換言之(In?order?words)，本發(fā)明涉及治療由隱匿性胃食管反流引起的睡眠障礙的患者，即未經(jīng)歷胃灼熱癥狀或其它典型的或傳統(tǒng)的反流癥狀如反胃(regurgitation)的患者。反流事件可導(dǎo)致所述患者醒來，或睡眠水平(覺醒)改變。

我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使反流發(fā)作與胃灼熱、反胃或酸味覺無關(guān)，酸性內(nèi)容物反流到食管也會引起覺醒/喚醒。這會導(dǎo)致睡眠質(zhì)量降低、生活質(zhì)量和生殖力降低的睡眠障礙。

因此，本發(fā)明提供了獨一無二的特性i)改善睡眠ii)降低發(fā)展為食管炎的風險iii)預(yù)防Barrett′s食管/腺癌(adeno?carcinoma)的發(fā)展，和iv)最終減少此類患者的安眠藥的使用

本發(fā)明第一個公開了內(nèi)源性酸分泌和睡眠障礙和/或覺醒的關(guān)系，并將覺醒和患者的EEG、EOG、EMG和/或EKG以時間關(guān)系聯(lián)系起來。

活性成份

一定數(shù)量的治療胃食管反流疾病的新型的藥物現(xiàn)在在進行臨床評價。這些藥物包括暫時降低食管括約肌松弛-還原藥(transient?loweroesophageal?sphincter?relaxation-reducing?agents)、5-羥色胺能制劑/促運動劑、鉀競爭性酸阻滯劑、粘膜保護劑、組胺H3激動劑和抗胃泌素劑(NVakil，Alimentary?Pharmacology?&?Therapeutics?Volume?19?Issue?10?Page1041-May?2004)。現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，原來用于治療胃腸道疾病的鉀競爭性酸阻滯劑(P-CAB)，特別適于治療由隱匿性胃食管反流引起的睡眠障礙。

因此，本發(fā)明第一方面涉及鉀競爭性酸抑制劑在治療由隱匿性胃食管反流引起的睡眠障礙中的用途。