[發明專利]新的具有抗凝血作用的化合物

有效

• 申請號: 200810211286.2
• 申請日: 2008-09-22
• 公開（公告）號: CN101684124A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 王振;趙蕾
• 申請（專利權）人: 王振;趙蕾
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，更具體地，本發明涉及新的具有抗凝血作用的化合物和其鹽和其立體異構體及制備方法，以及至少包括一種如下所示的式(1)化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分的藥學制劑，以及在預防和治療血栓或栓塞性疾病中的應用。?

背景技術

抗凝血藥是指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環節而阻止血液凝固的藥物，用以抑制血栓的形成和擴展，臨床上主要用于心房纖顫、冠心病、心臟瓣膜病、肺栓塞等心腦血管方面的疾病，也用于多發性大動脈炎等其他需要抗凝治療的心腦血管疾病。?

血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后關鍵環節，是致死和致殘的直接原因，沒有血栓就沒有心腦血管事件。美國心臟病學會2004年初發布的最新統計學資料表明，動脈粥樣硬化仍為美國的頭號殺手；靜脈血栓或栓塞性疾病(如下肢深靜脈血栓脫落引起的肺動脈栓塞等)和心房顫動的患病率逐年增加；動脈血栓或栓塞性疾病仍是常見的心血管疾病之一，如原有風濕性心臟病、心房顫動及動脈粥樣硬化所形成的栓子脫落后導致的外周動脈血栓栓塞，包括冠狀動脈(冠脈)栓塞、腦血管栓塞、腎動脈栓塞、四肢動脈栓塞等。其發病迅速、突然，病死率高，所以必須進行積極的預防和治療。?

血小板在血栓形成過程中具有極其重要的作用，當由于某種原因引起血管壁損傷時，血小板與內皮破損(如風濕性心臟病的瓣膜、動脈粥樣硬化的斑塊等)所暴露的膠原纖維等接觸，血小板被激活，在破潰部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化釋放多種物質，同時為凝血因子活化提供平臺，凝血因子瀑布式活化使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，網羅紅細胞等形成紅色血栓。血栓結構特點是白色血栓頭和紅色血栓尾，可見血小板在血栓形成過程中的重要作用，如果能及時有效控制血小板活化，即可阻止或者延緩血栓的形成。?

抗凝血藥市場發展前景光明，一是血栓或血管栓塞類疾病發病率逐漸增加，二是新的治療藥物安全、有效性和預防作用越來越強，也使醫生和患者的用藥需求增加。在三類抗凝血藥物：直接抗凝藥、抗血小板藥、溶血栓藥物中，以抗血小板藥類藥物表現最為突出。抗血小板藥是一類能夠阻礙血小板黏附、聚集和釋放，防止血栓形成，并能恢復病理狀態下血小板壽命的藥物，本類藥物主要通過抑制血小板的可逆性或/及不可逆聚集而發揮作用。?

目前國內外臨床上最常用的抗血小板藥物是抑制花生四烯酸代謝途徑的藥物和抑制ADP?活化血小板的藥物，前者的代表藥物是阿司匹林，后者的代表藥物為四氫噻吩并吡啶類的噻氟匹啶、氯吡格雷，特別是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血藥市場一支獨秀，近年來已經成為巨磅炸彈藥物，高居最暢銷藥物排行榜前列。?

人們已經知道了許多四氫噻吩并吡啶類化合物，其中某些化合物具有抑制血小板聚集的能力。例如US4051141、4075215、4127580、4464377、和4529596均公開了這種類型的化合物，盡管這些公開的化合物并非均能抑制血小板聚集。據信，最相關的現有技術為US4051141，該文獻中公開了噻氟匹啶以及US4529596公開了氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氫鹽)。目前已公開的這些化合物均存在一些缺陷，主要是這些化合物需要在給藥后很長的時間才顯示活性，因而，就要尋求一些新化合物，能夠很快地表現出高活性的能力。?

發明內容

通過努力，我們已發現了一系列新的四氫噻吩并吡啶類衍生物，研究發現其抑制血小板聚集的能力得到改善。?

本發明涉及式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體：?

其中，?

R1為表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環氧基，其可任選被一或多個鹵原子取代；?

R2表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基，或選自下列的基團：(i)C₁-C₆烷基，(ii)C₃-C₈環烷基，(iii)C₁-C₆烷氧基，以及(iv)C₃-C₈環烷氧基，這些基團中的每一個可任選被一或多個氟原子取代；?