[發明專利]用于合成抗潰瘍化合物的中間體的制備方法

無效

• 申請號: 200810210814.2
• 申請日: 2008-08-18
• 公開（公告）號: CN101602758A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 金東淵;李俊淵;趙貴亨;樸成泰;金正雨;片斗赫;南相敦;金希妍
• 申請（專利權）人: 一洋藥品株式會社
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 謝順星

技術領域

本發明涉及用于抗潰瘍化合物合成的中間體的新制備方法。

背景技術

胃及十二指腸潰瘍是因精神壓力、飲食習慣、攝取過多刺激性食 物等多樣原因而引起的消化器官疾病，其直接原因是胃酸分泌過多而 導致胃粘膜損傷。相應的治療藥物包括中和胃酸的抗酸劑(antiacid)、 胃蛋白酶拮抗劑、胃粘膜保護劑，抑制胃酸分泌的抗膽堿制劑 (anticholinergic)、副交感神經阻斷劑、胃粘膜保護劑及H₂受體拮抗 劑等。近年來，由于抗酸劑或中樞神經作用制劑等胃潰瘍治療藥物的 藥效不甚理想，且長期服用時發生副作用等原因，從而導致具有新作 用機制的胃及十二指腸潰瘍治療藥物H₂受體拮抗劑的使用增加。。

另外，奧美拉唑(omeprozole)等PPI制劑相對于現有的H₂受體 拮抗劑西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁 (ranitidine)等具有更好抗潰瘍療效，從而被開發成各種劑型廣泛應 用。本申請的發明人為開發新的PPI化合物，經過長期研究發明出副 作用比現有PPI化合物低、療效好的新化合物艾普拉唑(llaprazole)， 該發明在韓國(大韓民國專利179401號)及世界各地申請了專利。下 列反應式1是通常的艾普拉唑制備方法。

[反應式1]

上述反應式1所示的方法包括步驟：加入式2化合物2-巰基-5-氨基 苯并咪唑(2-mercapto-5-aminobenzimidazole)(100g，0.61mol)和 四氫呋喃(tetrahydrofuran)(1200ml)及丁二醛(succinaldehyde) (57.34g，0.67mol)冷卻至10℃以下，再加入用四氫呋喃(200ml) 溶解的氯化鈦(11.57g，0.06mol)，在60℃攪拌15個小時；加水分 層后結晶化生成式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑[5-(1H- pyrrole-1-yl)-2-mercaptobenzimidazole]。

現有的制備方法具有因收率低(約21％)、純度低導致后續反 應中產生較多的副產物以及反應時間長等缺點，同時因使用了高價格 的丁二醛而導致生產成本較高。

本發明針對上述問題，提供了一種可有效地解決現有技術問題的 制備式3化合物的方法，該方法與現有制備方法相比，具有生產成本 較低、反應時間較短且獲得高純度化合物的收率較高等優點。

本發明提供了利用下述式1化合物和下述式2化合物進行反應制 備下述式3化合物抗潰瘍化合物中間體的方法。

式1

式2

式3

在上式中，R是C1-6烷基。

本發明制備方法的技術方案包括如下步驟：在酸和反應溶劑中將 上述式1化合物和上述式2化合物環化；添加堿性水溶液中和，分離 有機層；干燥濃縮上述有機層后，使用結晶化溶劑結晶化上述式3化 合物。

在本發明制備方法的另一技術方案中，在所述環化后，還進一步 包括在環化反應物中添加提取溶劑的步驟。

在本發明制備方法的另一技術方案中，包括步驟：在上述式1化 合物和上述式2化合物中添加酸及反應溶劑后攪拌環化；在上述環化 反應物中添加提取溶劑，然后用堿性水溶液中和，并進行層分離；以 及用干燥劑干燥濃縮上述分層后的有機層，然后使用結晶化溶劑結晶 化目的化合物。