[發(fā)明專利]一種軟膠囊囊殼組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810207879.1
• 申請日: 2008-12-26
• 公開（公告）號: CN101757632A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬晉隆;陳志明;史家俊;盧艷萍;倪睿
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/08;A61K9/48;A61K8/11
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種軟膠囊囊殼組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

軟膠囊制劑具有生物利用度高，密封安全、含量準(zhǔn)確，均勻度好，外型 美觀及攜帶和使用方便等特點，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品和家庭用 品等領(lǐng)域。雖然軟膠囊制劑得到快速發(fā)展，但軟膠囊的膠皮配方大多沿用傳 統(tǒng)的明膠、水、甘油的配方，用這類膠皮配方制成的軟膠囊制劑往往在貯存 期內(nèi)崩解時間明顯延長，甚至崩解時限不合格，嚴(yán)重影響到軟膠囊制劑在機 體內(nèi)的吸收和生物利用度，制約了軟膠囊制劑的進(jìn)一步發(fā)展。

為了解決軟膠囊制劑在貯存期內(nèi)囊殼明膠老化而導(dǎo)致軟膠囊崩解時限 延長，甚至不合格的的現(xiàn)象，人們對軟膠囊囊殼的配方進(jìn)行了大量的研究。

Hom?FS等人在研究軟膠囊溶出速率的試驗中，在標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊囊殼處方 中加入1％的各種添加劑來研究軟膠囊的溶出速度，試驗結(jié)果表明大多數(shù)的 添加劑只引起溶解速率輕微的變化，而酸式鹽和無機酸、有機酸能引起溶出 速率發(fā)生較大變化，可能是由于明膠中的多肽發(fā)生酸解引起(J?Pharm Sci，1973，62：1001-1006)。Fukuyama?S等人利用聚乙二醇400對明膠囊殼的硬 化作用，在囊殼處方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑，可 以縮短軟膠囊劑的崩解時間(Pharm?Res.1994，11(12)：1704)。George?AD等 人在地西泮膠丸的囊殼中加入山梨醇或山梨醇酐，可使地西泮膠丸在6個月 內(nèi)硬度不變，不易變形(J?Pharm?Sci，1994，83(7)：915-921)。但是，上述研究 對軟膠囊的崩解時限和融變效果的改善不明顯，結(jié)果不甚理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的軟膠囊崩解和融變效果 尚不理想的缺陷，提供了一種具有更佳的崩解和融變性能的軟膠囊囊殼組合 物及其應(yīng)用。

軟膠囊囊殼的老化通常是明膠內(nèi)部肽鏈上的賴氨酰和羥基賴酰的ε-氨 基被氧化成醛基，然后相鄰兩條肽鏈通過醛醇縮合或醛胺縮合而交聯(lián)在一 起。交聯(lián)后的明膠結(jié)構(gòu)發(fā)生很大的改變，這種交聯(lián)可以把兩條或三條肽鏈牢 固地連接起來，使明膠膠原纖維韌性增強，水溶性和溶解速率降低，從而使 軟膠囊囊殼的崩解或融變時間延長，甚至不崩解或不融變。

本發(fā)明人通過大量試驗摸索和不斷的試驗優(yōu)化，試圖找到解決上述問題 的新途徑。最終發(fā)現(xiàn)，使用醇醚類化合物作為助崩劑可獲得較佳的崩解時效 和融變時效。分析原因，本發(fā)明人認(rèn)為：由于醇醚類化合物上含有的羥基可 以與明膠肽鏈上的賴氨酰ε-氨基和/或羥基賴酰的ε-氨基以氫鍵的形式產(chǎn)生 交聯(lián)，預(yù)先屏蔽掉ε-氨基的活性；較佳地若有抗氧劑存在，還能在抗氧劑的 協(xié)同作用下，阻緩ε-氨基被氧化成醛，以及防止肽鏈間發(fā)生進(jìn)一步的縮合交 聯(lián)反應(yīng)，從而極大的改善軟膠囊囊殼的崩解和融變性能。此外，醇醚類化合 物用作軟膠囊囊殼組合物的助崩劑時，還起到了優(yōu)良的增溶劑的作用：當(dāng)軟 膠囊囊殼遇到水、胃液或陰道腔體液時，醇醚類化合物與水接觸，可使得囊 殼中的明膠軟化、溶漲，同時將囊殼中的明膠從囊殼中溶解到水或體液中， 從而加快軟膠囊的崩解和融變。

由此本發(fā)明制備了一種軟膠囊囊殼組合物，其含有明膠、甘油、和水， 其還含有助崩劑，所述的助崩劑為醇醚類化合物。

本發(fā)明中，所述的醇醚類化合物是指至少含有一個羥基的醚類化合物， 優(yōu)選二元烷基醇類化合物與烷基醇類化合物經(jīng)脫水反應(yīng)后形成的縮合物。所 述的二元烷基醇類化合物的碳原子數(shù)較佳的為2～9個，優(yōu)選乙二醇、1，2-丙 二醇、一縮二乙二醇、一縮二丙二醇、二縮三乙二醇或二縮三丙二醇，最佳 的為乙二醇、1，2-丙二醇、一縮二乙二醇或一縮二丙二醇。所述的烷基醇類 化合物的碳原子數(shù)為1～4個，較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇，優(yōu)選 甲醇或乙醇。所述的醇醚類化合物較佳的為如式I所示的醇醚類化合物，其 為二元醇類、一縮二元醇類或二縮二元醇類化合物與烷基醇類化合物的縮合 物，該醇醚類化合物應(yīng)含有一個羥基和1～3個醚鍵，更佳的優(yōu)選一縮二元醇 類化合物與烷基醇類化合物的縮合物。

式I

其中，A為甲基、乙基、正丙基或正丁基；R¹和R²各自獨立的為H或甲基， 但不同時為甲基；n為1～3的整數(shù)。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的醇醚類化合物為下述化合物時，其作為 助崩劑有較佳的效果。