[發明專利]一種可樂定多囊脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 200810207647.6
• 申請日: 2008-12-23
• 公開（公告）號: CN101756902A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 陸偉根;陳亭亭;楊耀杰;虞麗芳;李軍;王莉莉
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4168;A61P29/00;A61P25/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種可樂定多囊脂質體，其特征在于，包括藥物活性成分可樂定和空白多囊脂質體作為載體，所述的空白多囊脂質體包括下列質量份的各組分：脂質成分1份和離子梯度調節劑0.1～50份，其中脂質成分中包括摩爾比為5～36∶1的兩親性脂質和中性脂質；

所述的空白多囊脂質體由包括以下步驟制備而得：

①將脂質成份溶于有機溶劑中作為脂質相，該脂質成分包括兩親性脂質和中性脂質；

②將離子梯度調節劑溶解于水中，作為內水相，將所述內水相加入脂質相，混合乳化制得油包水(W/O)型初乳，所述的離子梯度調節劑在內水相中的濃度為10～1000mM；

③將外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/O/W)型復乳；

④除去步驟③得到的復乳中的有機溶劑，制得空白多囊脂質體混懸液初品；

⑤用等滲溶液洗滌所述空白多囊脂質體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得空白多囊脂質體成品；

其中，所述的兩親性脂質為選自卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、腦磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸和二棕櫚酰磷脂酰甘油中的一種或幾種；所述的中性脂質為選自三油脂、三辛脂和大豆油中的一種或幾種；所述的脂質成份中，還進一步包括膽固醇，所述的膽固醇與脂質成分中的中性脂質的摩爾比為0.7～65∶1；所述的離子梯度調節劑選自硫酸銨、硫酸銅、硫酸錳、硫酸鎂、醋酸鈣、檸檬酸和二氯化錳中的一種或幾種。

2.如權利要求1所述的可樂定多囊脂質體，其特征在于，其中藥脂比是1∶0.1～1∶200，所述的“藥脂比”是指藥物活性成分可樂定與多囊脂質體中的脂質成分的質量比。

3.如權利要求1所述的可樂定多囊脂質體，其特征在于，所述的空白多囊脂質體包括下列質量份的各組分：脂質成分1份和離子梯度調節劑0.5～20份，其中脂質成分中包括摩爾比10～20∶1的兩親性脂質和中性脂質。

4.如權利要求1所述的可樂定多囊脂質體，其特征在于，還包含滲透壓調節劑。

5.如權利要求4所述的可樂定多囊脂質體，其特征在于，滲透壓調節劑的含量為0.08～15份，所述的含量為質量份。

6.如權利要求4所述的可樂定多囊脂質體，其特征在于，所述的滲透壓調節劑選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、氯化鈉、海藻糖、琥珀酸鹽、環糊精、精氨酸、半乳糖、甘露糖、麥芽糖、甘氨酸、賴氨酸、檸檬酸鹽、山梨醇和葡聚糖中的一種或幾種。

7.一種如權利要求1～6任一項所述可樂定多囊脂質體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

①將脂質成份溶于有機溶劑中作為脂質相，該脂質成分包括兩親性脂質和中性脂質；

②將離子梯度調節劑溶解于水中，作為內水相，將所述內水相加入脂質相，混合乳化制得油包水(W/O)型初乳；

③將外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/O/W)型復乳；

④除去步驟③得到的復乳中的有機溶劑，制得空白多囊脂質體混懸液初品；

⑤用等滲溶液洗滌所述空白多囊脂質體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得空白多囊脂質體成品；

⑥將可樂定和滲透壓調節劑溶解于水中；

⑦將步驟⑥所得的溶液和步驟⑤所得的空白多囊脂質體成品混合，在高于脂質的相轉變溫度孵育，制得可樂定多囊脂質體混懸液初品；

⑧用等滲溶液洗滌所述可樂定多囊脂質體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得可樂定多囊脂質體成品。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟①所述的有機溶劑為選自醚、烴、鹵代烴、鹵代醚和酯中的一種或幾種。

9.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟①所述的脂質相中，兩親性脂質的濃度為5～120mM，兩親性脂質和中性脂質的摩爾比為5～36∶1。

10.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟②所述的內水相中還加入滲透壓調節劑，然后才將所述內水相加入脂質相，混合乳化制得油包水(W/O)型初乳。

11.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟②所述的內水相和脂質相的體積比為1∶1～1∶4。