[發明專利]利用SOCS1干擾技術增強核酸疫苗免疫活性的方法

無效

• 申請號: 200810203289.1
• 申請日: 2008-11-25
• 公開（公告）號: CN101406702A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: 孫樹漢;王越;郭瀛軍;黃金鳳;周奇
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00;C12N15/63
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥生物學技術領域，具體是利用SOCS1干擾技術對核酸 疫苗的載體進行改造，以增強核酸疫苗免疫活性的一種方法。

背景技術

細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS1)是抗原遞呈細胞尤其是樹突狀細 胞(DC)內廣泛分布的一種免疫負向調控分子，其主要作用是對JAK1-STAT1 信號轉導通路進行抑制，從而抑制抗原遞呈細胞的免疫活化過程。在生理情 況下，該分子對體內免疫反應，尤其是細胞免疫反應的自然衰減過程意義重 大。但是，在疫苗領域，DC中的SOCS1的表達上調可以直接導致DC不能 分泌IL-12等重要細胞因子，進而導致其無能和失活。(Alexander?WS，Hilton DJ.The?role?of?suppressors?of?cytokine?signaling(SOCS)proteins?in?regulation of?the?immune?response.Annu?Rev?Immunol，2004，22：503-529.)而如果利用 RNA干擾技術抑制了DC中SOCS1的表達及活性，則可以較持久而顯著地 增強機體的細胞免疫反應。國內外研究者已經通過DC疫苗這一特殊疫苗 形式上進行了試驗，并發現轉染了SOCS1干擾慢病毒的DC可以在體內外 顯著分泌IL-12；該類DC在抗原致敏后，可以在體內誘導很高水平的抗原 特異性細胞免疫反應(Lei?Shen，Kevin?Evel-Kabler，Randy?Strube，and?Si-Yi Chen.Silencing?of?SOCS1?enhances?antigen?presentation?by?dendritic?cells?and antigen-specific?anti-tumor?immunity.Nature?Biotechnology，2004，22，1546- 1553)，在黑色素瘤，HIV等疾病模型上均取得了很好的療效(Kevin Evel-Kabler，Xiao-Tong?Song，Melissa?Aldrich，Xue?F.Huang，and?Si-Yi?Chen. SOCS1?restricts?dendritic?cells’ability?to?break?self?tolerance?and?induce antitumor?immunity?by?regulating?IL-12?production?and?signaling.J.Clin.Invest. 2006.116：90-100.)。這點發現對疫苗領域的發展有著重要意義。

核酸疫苗是一種重要的新型疫苗(Donnelly，J.J.，J.B.Ulmer，J.W.Shiver， and?M.A.Liu.DNA?vaccines.Annu.Rev.Immunol.，1997，15：617-648)。由于 其誘導細胞免疫反應的特殊能力，它在某些病毒感染，胞內菌感染，腫瘤等 疾病的治療上有著特殊的意義。核酸疫苗免疫后，產生免疫反應的核心在于 DC的被轉染，激活，以及進一步的抗原遞呈過程(Omid?Akbari，Naveed Panjwani，and?Sylvie?Garcia?et?al.DNA?Vaccination：Transfection?and?Activation of?Dendritic?Cells?as?Key?Events?for?Immunity.J.Exp.Med.，1999，189： 169-177.)。如果采用RNA干擾等技術手段減少SOCS1在核酸疫苗轉染后 的DC中的表達，可能對延長核酸疫苗轉染后DC的壽命，增強疫苗誘導的 細胞免疫活性及促進免疫記憶形成有很大意義。2006年，美國研究者采用核 酸疫苗與SOCS1靶向干擾質粒共注射的方式，對HIV核酸疫苗有顯著增強 細胞免疫的作用(Xiao-Tong?Song，Kevin?Evel-Kabler，Lisa?Rollins，Melissa Aldrich，Feng?Gao，Xue?F.Huang，Si-Yi?Chen.An?Alternative?and?Effective?HIV Vaccination?Approach?Based?on?Inhibition?of?Antigen?Presentation?Attenuators?in Dendritic?Cells.PLoS?medicine.2006，3：76-93)，更加證實了這一假設。