[發明專利]基于廣義原子加和模型的分子水溶解性預測方法

無效

• 申請號: 200810201760.3
• 申請日: 2008-10-24
• 公開（公告）號: CN101726566A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: 蔣華良;羅小民;朱維良;陳凱先;鄭明月
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G06F19/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;黃麗娟

技術領域

本發明涉及一種新型的基于廣義原子加和模型的分子水溶解性預測方法，適用于根據有機化合物分子結構信息預測化合物在水溶液中25℃的溶解度。

背景技術

在傳統的藥物設計流程中，人們最為關心的往往是候選化合物對于特定靶點的活性以及對于相關靶點的選擇性。然而從上世紀九十年代開始，隨著大規模高通量篩選和組合化學等技術的飛速發展，人們逐漸認識到發現對某個靶點具有體外或體內活性的候選化合物可能并不困難，但如何將其進一步成功開發成為藥物仍然是一項極為艱巨的挑戰。

新藥研發過程費用昂貴、時間冗長、淘汰率高。平均一個新藥的研發需要花費10億美元以上，耗時約12年時間。大約有90％的候選藥物在臨床期間被淘汰，這是研發過程費用昂貴的主要因素。造成這種研發后期的失敗主要源自化合物的藥代動力學性質不良(圖1)，例如口服吸收性差，生物利用度低。而傳統的新藥研發流程中，藥物動力學的研究又處于研發的中后期。這種藥物開發后期的失敗代價非常大，常常導致前功盡棄，使得藥物研發項目被迫放棄，或者尋找新的先導化合物從頭再來，這對制藥公司來說是一個難以承受的財政負擔。合理的解決方法是通過增加相對需要較少花費的早期研發的損耗率來增加效率并減少整體藥物研發的開銷。這種所謂的“失敗越早，代價越小”的策略正在被越來越多藥物公司所接受。因此有必要在藥物研發的較早階段進行化合物的藥代動力學性質及毒性研究。另一方面，高通量篩選技術和組合化學的發展，也使得需要進行藥代動力學性質評估的化合物數量急劇增加，又推動了體外高通量吸收、分布、代謝、排泄等(ADME)篩選技術的發展。

藥物分子的水溶性是影響其ADME性質和高通量篩選中可篩選性(screenability)的重要物理性質。水是所有生物的結構和功能的組成部分，人體質量約60％是水-生物學在某種意義上可以理解為“水環境科學”。對藥物行業來說，藥物在水中的行為決定了其在體內(如口服吸收然后通過血液轉運和分布)吸收、轉運和排泄性質，從而影響早期的篩選及后期開發。Lipinski指出組合化學庫研究中遇到的很多困難都與所產生的化合物溶解性差有關。更具體的說，藥物的水溶解性是影響藥物分子在胃腸道的吸收的一個關鍵理化性質。這里的吸收是指藥物由用藥部位進入血液循環的轉運過程。應用生理模型對該性質進行模擬，可以用來預測吸收程度和吸收效率，模擬藥物劑型對藥物吸收的影響，從而指導藥物劑型的設計。另外，藥物的水溶解性還影響藥物進入血液后，隨血液分布到機體各組織中的比例。通過這種對藥物分布的模擬，可以用來預測分布容積(結合清除率可以預測藥物的半衰期)及藥物在靶組織的濃度與時間的關系。因此，藥物的水溶解性是早期藥物設計和篩選，尤其是用于指導化合物定購和合成的一項重要ADME性質相關指標。

一個分子的水溶性通常表達為logS(lgS)，S為分子在飽和溶液中的濃度(mol/L)。85％的藥物分子的水溶性一般在[-5，-1]之間。當化合物的水溶性大于-1時，其極性很大，透膜能力會比較差，比如糖類和小肽。

水溶性的理論預測方法主要包括兩類：基于分子參數的預測模型和基于片斷加和法的預測模型。

1)、基于分子參數的預測模型這類預測模型是最為常見的一類水溶性預測模型。早在1968年，Hansch等就注意到液態有機化合物的水溶性和脂水分布系數之間呈現很好的線性關系，但不適于對于固態有機化合物水溶性的預測。后來使用的與水溶性有關的分子參數主要包括：熔點、摩爾折射率、氫鍵、分子體積、分子與溶液的平均非鍵相互作用、平均溶劑可及表面積、氫鍵數目以及其他拓撲參數。

2)、基于片斷加和的方法從原理上講，水溶性被假定為組成這個分子的所有片斷貢獻的加和，如公式(eq.1)所示：

logS=Σi=1nai+B---(eq.1)]]>