[發明專利]一種葉酸介導靶向的聚合物膠束

有效

• 申請號: 200810201075.0
• 申請日: 2008-10-10
• 公開（公告）號: CN101721350A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: 陸偉躍;韓雪;劉婧;劉敏;謝操
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/48;A61K47/34;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及一種葉酸介導靶向聚合物膠束，尤其是一種包 載難溶性抗腫瘤藥物的葉酸介導靶向聚合物膠束。

背景技術

臨床治療腫瘤的藥物，其中的難溶性抗腫瘤藥物的給藥，特別是注射給藥的 最大障礙是藥物溶解度低，難于制備合適的制劑，往往需要采取各種增加溶解度 的方法，如將藥物制備成鹽、加入助溶劑及表面活性劑增溶等。由于相對安全的 表面活性劑較容易獲得，所以通過表面活性劑增溶往往成為首選。例如紫杉醇 (paclitaxel，PCL)是從紅豆杉屬植物紫杉的樹干和樹皮中提取得到的天然抗癌藥， 臨床上主要用于卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌的治療，其注射液治療對順鉑耐 藥或未控制的卵巢癌亦有效，對食道癌和肺癌也有一定療效。PCL難溶于水(<6 mg/L)，不穩定，口服生物利用度差。上市的注射劑所采用的增溶溶媒聚氧乙烯 蓖麻油(Cremophor?EL)易產生高敏性、神經毒性、腎毒性、心臟毒性等不良反 應，且在給藥過程中能夠溶解靜脈注射輸液管中的增塑劑，加之PCL本身對心 臟和腎臟等組織亦有毒副作用，而限制了PCL在臨床上的應用。同樣的情況也 出現在喜樹堿等抗腫瘤藥物的注射劑中。因此研究開發難溶性抗腫瘤藥物載體， 對臨床治療有著重要的意義。近年來，兩親性嵌段共聚物的膠束載藥系統引起了 廣泛的關注。

聚合物膠束作為藥物載體發展于20世紀90年代，是由兩親性聚合物在水溶 液中自發形成的一種自組裝結構，親水性片段形成外殼，疏水性片段形成內核， 構成獨特的核-殼結構，并將疏水性抗腫瘤藥物包載于內核中；親水性組分多為 聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等；疏水性組分多為聚氧丙烯、聚苯乙烯、 聚氨基酸、聚酯等，粒徑一般為小于100nm，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定 性好、體內滯留時間長以及增加藥物的穩定性、提高生物利用度和降低毒副作用 等特點，還可以連接具有特異性識別功能的配基對其表面進行修飾實現主動靶向 給藥，使藥物有效地到達靶點。近年來，藥物靶向傳釋系統作為治療腫瘤和癌癥 的重要手段之一成為研究重點，既可以改善因抗腫瘤藥物選擇性不強而導致藥物 分布全身各器官的問題，又可以提高藥物活性，降低藥物毒副作用。

現有技術公開了葉酸(Folic?acid)是一種分子結構中含有喋呤環的小分子維 生素(VB₁₁)，在生理條件下很難自由透過細胞膜，必須進行內化才能被人體所 吸收。研究發現兩種內化葉酸的機制：一是低親和力的跨膜蛋白，轉運四氫葉酸、 二氫葉酸(葉酸的還原態)進入細胞內；二是高親和力的葉酸受體，可吸收葉酸 進入細胞內。葉酸受體(FR)是一種糖蛋白膜受體，在某些實體腫瘤細胞膜表 面高度表達，而在正常組織低表達，對于葉酸或葉酸的偶聯物都有高度的親和力， 因此可介導含有葉酸及其偶聯物的載體進入腫瘤細胞內。利用葉酸與葉酸受體特 異性結合的特點，將葉酸連接到聚合物膠束表面，使聚合物膠束具有靶向腫瘤細 胞的特性，從而提高抗腫瘤藥物的生物利用度，降低毒副作用。

然而，葉酸分子過量會導致載藥膠束被巨噬細胞吞噬，從而降低靶向腫瘤細 胞的作用，降低藥效。因此，研制一種可規避巨噬細胞吞噬的葉酸受體靶向納米 膠束作為難溶性抗腫瘤藥物的載體，可以改變藥物分布，增加藥物在體內滯留時 間，提高藥物的腫瘤組織靶向性，在腫瘤靶向診斷和治療中，有著廣闊的應用前 景。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種葉酸介導靶向的聚合物膠束，尤其是一種包載 難溶性抗腫瘤藥物的葉酸介導靶向聚合物膠束。本發明的聚合物膠束為可靜脈注 射的難溶性抗腫瘤藥物葉酸受體靶向納米膠束制劑，可有效規避巨噬細胞，延長 藥物在體內滯留時間，并具有良好的靶向腫瘤細胞的作用，增加藥物在腫瘤組織 分布，從而提高療效，降低毒性。

本發明具體公開了葉酸受體靶向納米膠束的載體材料的合成，以及通過篩選 含葉酸材料在載體中所占比例，使載藥膠束具有有效規避巨噬細胞的特點，并包 載難溶性抗腫瘤藥物，構建葉酸受體靶向納米載藥膠束給藥系統。

本發明所述的的葉酸介導靶向的聚合物膠束，由葉酸-聚乙二醇-磷脂酰乙醇 胺和甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺材料按0.1:100-10:100摩爾比形成，其包載有 難溶性抗腫瘤藥物。