[發(fā)明專(zhuān)利]紫草素衍生物的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810200713.7
• 申請(qǐng)日: 2008-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101683331A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾錦章;張曉坤;劉婕;李紹順;周文;王光輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廈門(mén)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/215
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/215;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 繆利明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中草藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是關(guān)于紫草素衍生物的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

孤兒受體Nur77(又稱(chēng)為T(mén)R3或NGFI-B)，是核受體超家族的重要成員，它也是一種立刻早期基因，其表達(dá)可以被血清、生長(zhǎng)因子、十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)以及鈣信號(hào)迅速誘導(dǎo)(Zhang?XK.et.al.，Expert?Opin?Ther?Tar2007；11：69-79；Moll?UM，et.al.，Oncogene2006；25：4725-43.)。?

Nur77最初被認(rèn)為是一種細(xì)胞存活因子，它可以介導(dǎo)多種存活信號(hào)通路，包括蛋白激酶A、蛋白激酶C、MAPK和NF-κB通路。Nur77表達(dá)的促生長(zhǎng)作用在多種腫瘤中都被證實(shí)(Chen?GQ，et.al.，Int?J?Cancer2002；99：171-8；Wu?Q，et.al.，Carcinogenesis2002；23：1583-92.)，已有報(bào)道表明，Nur77的mRNA在癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。?

最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明Nur77同時(shí)也是一種促凋亡分子。Nur77對(duì)凋亡的作用首先在未成熟的胸腺細(xì)胞和T-細(xì)胞雜交瘤通過(guò)T-細(xì)胞受體信號(hào)的凋亡中被報(bào)道。Nur77對(duì)細(xì)胞凋亡的作用已在多種類(lèi)型的癌細(xì)胞中被證實(shí)，它可以對(duì)多種凋亡因子，如鈣離子載體、依托泊甙(VP-16)、佛波酯、鎘以及1，1-Bis(3’-indolyl)-1-(p-substituted?phenyl)methanes做出應(yīng)答(Stasik?I，et.al.，BBA-Mol?Cell?Res2007；1773：1483-90；Gennari?A，et.al.，ToxicolAppl?Pharmacol2002；181：27-31；Liu?S，et.al.，World?J?Gastroenterol2002；8：446-50；Wilson?AJ，et.al.，Cancer?Res2003；63：5401-7；Chintharlapalli?S，et.al.，J?Biol?Chem2005；280：24903-14.)。?

調(diào)控Nur77的增殖作用和凋亡作用的生物活性機(jī)制之一是通過(guò)Nur77的亞細(xì)胞定位來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Nur77通過(guò)其在細(xì)胞核中的作用實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)促進(jìn)，這一作用需要Nur77與靶基因DNA反應(yīng)調(diào)控元件相結(jié)合，即Nur77在細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄激活作用具有誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的功能。而Nur77的凋亡作用不依賴(lài)于轉(zhuǎn)錄，在其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域缺失時(shí)，這種凋亡誘導(dǎo)作用仍可發(fā)生。?

最近，發(fā)明人通過(guò)一系列的研究發(fā)現(xiàn)，在某些促凋亡因素的作用下，Nur77可被誘導(dǎo)出核，并且定位到線粒體、高爾基體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這種凋亡作用可通過(guò)誘導(dǎo)Nur77與Bcl-2的相互作用，引起B(yǎng)cl-2構(gòu)象發(fā)生變化，暴露出Bcl-2中蘊(yùn)藏的BH3結(jié)構(gòu)?域，使Bcl-2從一個(gè)細(xì)胞抗凋亡蛋白轉(zhuǎn)化成細(xì)胞促凋亡蛋白。已證明，在前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌以及胃癌等許多不同腫瘤中，不同的凋亡因子可誘導(dǎo)Nur77的線粒體定位。由于許多腫瘤高表達(dá)Nur77和Bcl-2，因而，通過(guò)調(diào)控Nur77/Bcl-2凋亡通路成為一種非常有效的篩選腫瘤治療藥物的方法。?

紫草為紫草科植物(Boraginaceae)，在我國(guó)有新疆軟紫草Amebia?euchroma(Royle)Johnst、遼寧硬紫草(Lithospermum?erythrorhizon?Sieb.et?Zucc.)或內(nèi)蒙紫草(Amebia?guttataBunge)等幾類(lèi)。紫草性甘、咸、寒，歸心、肝經(jīng)，味苦，性寒，有清熱涼血，透疹解毒的功能。?

紫草含多種萘醌類(lèi)色素如紫草素、乙酰紫草色素等。新疆紫草含有β，β-二甲基丙烯酰紫草素(β，β-Dimethyl-acryl-shikonin)、紫草素(shikonin)、乙酰紫草素(Acetyl?shikonin)、異丁酰紫草素(Isobutyryl?shikonin)、異戊酰紫草素(Isovalerylshikonin)、β-羥基異戊酰紫草素(β-Hydroxyixovalerylshikonin)、去氧紫草素(Deoxyshikonin)等，它們具有多種生物活性。?