[發(fā)明專利]N－(4－氟苯基)－N－(2－羧基－4－氯苯基)甘氨酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810200265.0
• 申請(qǐng)日: 2008-09-23
• 公開（公告）號(hào): CN101362704A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;葉雪雁;黃麗瑛;翁志潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07C229/58
• 分類號(hào): C07C229/58;C07C227/18
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗精神分裂藥物舍吲哚的中間體N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基 -4-氯苯基)甘氨酸的制備方法。

背景技術(shù)

N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸是制備抗精神分裂藥物舍 吲哚的重要中間體。

目前，文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1992.Vol.35，No.6報(bào)道了如下的方法：

用2-溴-5-氯苯甲酸鉀鹽或2，5-二氯苯甲酸鉀鹽和N-(4-氟苯基)甘 氨酸鉀鹽為原料，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水為反應(yīng)溶劑，銅為催化 劑，在120～130℃條件下，合成目標(biāo)產(chǎn)物：

這種方法以NMP為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量焦油狀副產(chǎn)物，反應(yīng)收 率比較低，后處理較繁瑣。

WO9851685中，采用2，5-二氯苯甲酸鉀鹽和N-(4-氟苯基)甘氨酸 鉀鹽用水作溶劑，銅為催化劑，回流溫度下，反應(yīng)20.5小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn) 物。

這種方法以水為溶劑，雖然可以克服焦油狀副產(chǎn)物的產(chǎn)生，后處理也 相對(duì)簡單，但是反應(yīng)時(shí)間較長，需要20小時(shí)左右，且產(chǎn)物純度不高(含量 84％)，其中含有大量的3—氯水楊酸副產(chǎn)物。

綜上所述，已報(bào)道的兩種合成N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘 氨酸的方法，存在副產(chǎn)物多，或者反應(yīng)時(shí)間冗長等問題，不利于工業(yè)化生 產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸 的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：

在溶劑中，以2，5-二氯苯甲酸和N-(4-氟苯基)甘氨酸為原料，在催 化量的混合銅的催化下的反應(yīng)，反應(yīng)式如下：

所述2，5-二氯苯甲酸可直接由市場上購得；

所述N-(4-氟苯基)甘氨酸可根據(jù)文獻(xiàn)J.Chin.Chem.Soc.，Vol.37， No.1，1990中提供的方法進(jìn)行制備；

所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu₂O、單質(zhì)銅和CuI或單質(zhì)銅和CuBr中的一 種；

單質(zhì)銅和Cu₂O中，單質(zhì)銅與Cu₂O的摩爾比為15：4～1：4，優(yōu)選為 10：4～5：4；

單質(zhì)銅和CuI中，單質(zhì)銅和CuI的摩爾比為15：4～1：4；

單質(zhì)銅和CuBr中，單質(zhì)銅和CuBr的摩爾比為15：4～1：4；

優(yōu)選的，所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu₂O；

優(yōu)選的，混合銅的摩爾用量為2，5-二氯苯甲酸摩爾量的1～15mol％， 催化劑的用量，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，只要通過實(shí)驗(yàn)的篩選就很容易 實(shí)現(xiàn)的；

具體的，包括如下步驟：

將N-(4-氟苯基)甘氨酸加入溶劑中，然后加入堿性物質(zhì)，再加入2， 5-二氯苯甲酸和混和銅催化劑，N₂保護(hù)下，回流反應(yīng)3～5小時(shí)，除去溶劑， 加入酸性物質(zhì)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸；

所述溶劑選自正丁醇、乙二醇乙醚或二甘醇等的一種以上，但不限于 此，只要選用的溶劑不會(huì)對(duì)所得中間體N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸產(chǎn)生不利即可，這個(gè)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是比較容易做到的；溶 劑中，N-(4-氟苯基)甘氨酸的重量含量為0.15～1g/mL，需要說明的是， 溶劑中，N-(4-氟苯基)甘氨酸的含量并非重要的因素，只要能夠溶解即可；

N-(4-氟苯基)甘氨酸與2，5-二氯苯甲酸的用量摩爾比為1：1～5： 1，優(yōu)選為1.2：1～2.5:1。而如何對(duì)兩者投料比更優(yōu)化的控制，這個(gè)對(duì)本領(lǐng) 域技術(shù)人員來說是比較容易做到的。

在本發(fā)明領(lǐng)域中，反應(yīng)時(shí)間的選擇一般為3～5小時(shí)，其中如何掌握 反應(yīng)的最優(yōu)化時(shí)間，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，只要通過實(shí)驗(yàn)的篩選就很 容易來實(shí)現(xiàn)的。