[發(fā)明專利]血管擴張刺激磷蛋白在防治肺癌及乳腺癌藥物中的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810197009.0
• 申請日: 2008-09-18
• 公開（公告）號: CN101361964A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設計）人: 魏蕾;張京偉;周璇;韓國鴿;范彪;張懿敏;王靜
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種血管擴張刺激磷蛋白在防治肺癌及乳腺癌藥物中的應用，早期預測乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤轉移的診斷標志物以及治療腫瘤藥物中的蛋白靶標的用途。

背景技術

腫瘤轉移是惡性腫瘤的生物學特征之一，也是腫瘤臨床治療的難題。據(jù)報道，60％以上的腫瘤患者在初診時已經發(fā)現(xiàn)有轉移。在臨床腫瘤患者中，約有80％—90％的患者，最終死于侵襲和轉移，也就是說腫瘤的轉移最終成為大多數(shù)患者死亡的主要原因。根據(jù)衛(wèi)生部“2008年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要”公布的“2007年前十位疾病死亡專率及死因構成”，城市居民中，腫瘤死亡專率為176.23/10萬，占死亡構成28.53％，成為危害人群健康的“頭號殺手”，與2005年相比，城市居民、農村居民惡性腫瘤的死亡率分別上升18.6個百分點、23.1個百分點，這意味著中國每年癌癥新發(fā)病例220萬人，因癌癥死亡人數(shù)為160萬人，每4-5個死亡者中就有一個死于癌癥。隨著我們中國人口自然增長率和人口老齡化趨勢加劇，隨著我們城市現(xiàn)代化、城市信息化進程加快，不良生活方式不斷增加，特別是農村城市化、環(huán)境污染化加劇，惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升的趨勢還在加劇。而腫瘤轉移也具有特異性：癌癥的細胞分化程度越低，浸潤性越明顯，轉移發(fā)生也越早。

VASP(Vasodilator-stimulated?phosphoprotein)基因位于人類染色體19q13.2～13.3區(qū)域，編碼一種肌動蛋白相關蛋白。它最初是在血小板中發(fā)現(xiàn)的肌動蛋白調節(jié)蛋白，Ena/VASP蛋白家族是一組和肌動蛋白調節(jié)相關的多功能蛋白。該家族成員包括：Mena(mammalian?Ena)、VASP、EVL(Ena/VASP-likep?rotion)、Ena(D?rosophila?Enabled)、C.elegans?Unc34(Caenorhabditiselegans?homologe?of?enabled)，以及DdVASP(Dictyostelium?discoideum?VASP)。其中，Mena、VASP、EVL存在于脊椎動物中，Ena、C.elegans?Unc234Ena存在于無脊椎動物中；DdVASP存在于網(wǎng)柱菌屬(D?ictyostelium)中。Ena是唯一存在于果蠅中的該家族成員，是Abelson酪氨酸酶(Abl)的作用底物；VASP最初在血小板中發(fā)現(xiàn)，是PKG和PKA的作用底物；而Mena和EVL是哺乳動物細胞內的Ena同系物。Ena/VASP蛋白家族的成員具有60％～70％的同源性結構，由三個共同的結構區(qū)域組成：氨基末端是EVH1區(qū)域、中心區(qū)域是富含脯氨酸的區(qū)域PRR、羧基末端是EVH2區(qū)域。該家族主要與細胞活動中的肌動蛋白解聚/聚合密切相關，如神經細胞軸突的形成、血小板的聚集、成纖維細胞的移動。

根據(jù)氨基酸的序列及其功能分析可將VASP分為EVH1、PRR、EVH2三個功能區(qū)。

EVH1區(qū)：位于VASP的氨基末端，含112個氨基酸，由兩個反向的β-sheet形成一個β-sandwich結構來提供一個可與蛋白質結合溝即V型結合界面。富含脯氨酸區(qū)域的蛋白質即在此結合形成PPII型構象體(polyprolineconformation)。可與EVH1區(qū)域結合的富含脯氨酸結構的蛋白質有幾種，其中主要的包括：在Listeria菌表面蛋白ActA中的FP4元件；位于粘附斑(focaladhesion)復合體中的vinculin和zyxin蛋白；T細胞受體信號通路的成分Fyb/SLAP(Fyb-binding?protein/SLP76-associated?p?rotein)、神經軸突的引導蛋白ROBO/Semaphorin-6A-1及SAX-3/Robo(Ro-undabout)等。PREL1(proline?rich?EVH1?ligand)也是一種富含脯氨酸結構的蛋白質，在細胞遷移和伸展過程中，它一方面直接與VASP的EVH1區(qū)結合，另一方面與Ras結合，從而激活Ras信號通路發(fā)揮細胞骨架重排的作用。

PRR區(qū):該區(qū)含有(GP₅)₃多肽鏈。由于該區(qū)域在Listeria等細菌的基于肌動蛋白的移動中起著重要作用，因此也被稱為ABM2-(actin-based?motility)序列，其序列可用XPPPPP表示，X可為G、A、L、S、P。此區(qū)域可與SH3片段、WW片段及另一種重要的肌動蛋白調節(jié)蛋白profilin結合。VASP的三個磷酸化位點之一的Ser157(serine?157)位點位于此區(qū)域內。