[發(fā)明專利]糖基化修飾的一氧化氮供體型齊墩果酸類化合物、其制備方法及用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810196043.6
• 申請日: 2008-09-11
• 公開（公告）號: CN101402667A
• 公開（公告）日: 2009-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張奕華;賴宜生;黃張建;張陸勇;袁勝濤;靜永旺;陳莉;田季德;彭司勛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/7056;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類糖基化修飾的一氧化氮供體型齊墩果酸類化合物 (I)，還公開了它們的制備方法、含有這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的藥用組合物， 以及在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術(shù)

腫瘤是一種常見的重大疾病，嚴(yán)重威脅人類的身體健康和生命安全。臨床上雖有多種抗 腫瘤藥物，但由于腫瘤病理因素的復(fù)雜性、腫瘤的耐藥性及抗腫瘤藥物的毒副作用等原因， 現(xiàn)有的藥物仍然不能滿足臨床需要。因此，尋找療效突出、作用持久和毒副作用低的新型抗 腫瘤藥物具有重要意義。

一氧化氮(簡稱NO，下同)作為體內(nèi)重要的信使物質(zhì)或效應(yīng)分子，參與多種生理和病 理反應(yīng)。大量實驗證明，NO在腫瘤發(fā)生、腫瘤血管生成、血管功能、腫瘤發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過 程中具有雙向調(diào)節(jié)作用。這種促瘤和抗瘤雙重作用取決于一氧化氮合酶(簡稱NOS，下同) 亞型的表達(dá)、活性和分布，NO釋放的濃度和持續(xù)時間，細(xì)胞對NO的敏感性等。通常認(rèn)為， 體內(nèi)持續(xù)低濃度的NO(無論是內(nèi)源性的還是外源性的)可抑制細(xì)胞凋亡，對細(xì)胞具有保護(hù) 和促其生長的作用；體內(nèi)高濃度的NO可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤細(xì)胞 的擴散和轉(zhuǎn)移。NO供體是一類可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出一定量NO的化合物。文獻(xiàn)報 道，一些NO供體可特異性地于腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出高濃度的NO，靶向性地殺滅腫瘤細(xì)胞(參 見：張奕華，田季德，彭司勛.靶向作用的一氧化氮供體及其相關(guān)藥物.藥學(xué)學(xué)報，2006，41(6)： 481-486)。

齊墩果酸(簡稱OA，下同)廣泛存在于植物界，它對四氯化碳及其它毒物誘導(dǎo)的嚙齒 動物肝中毒和慢性肝硬化具有肝保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，OA全身給藥后主要在肝臟分布和代 謝。我國臨床上將OA作為中藥保肝藥，主要用于治療肝炎、肝硬化等慢性肝臟疾病。近年 來研究發(fā)現(xiàn)，OA還能抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等作用(參見： Ovesna?Z，Vachalkova?A，Horvathova?K，et?al.Pentacyclic?triterpenoic?acids：new?chemo-protective compounds.Neoplasma，2004，51(5)：327-333)。然而，OA存在生物利用度低、療效不理想等 缺點。

具有下列結(jié)構(gòu)式的3-{[4-(1-甲基-3-{[5-氧-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁唑-3-]氧}丙氧基)-4-氧丁 二酰基]氧}齊墩果酸(CAS：875753-25-6，簡稱ZCVI4，下同)，

及其它一氧化氮供體型OA衍生物已在2005年3月16日公告的中國專利CN1594354A中提 及，該專利是關(guān)于使用ZCVI4及其它一系列一氧化氮供體型OA衍生物治療肝炎、肝硬化和 肝腫瘤。該專利在此將全面引作參考。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以ZCVI4為先導(dǎo)化合物，利用ZCVI-4結(jié)構(gòu)中的OA片段28位羧基與不同的糖基 或取代的糖基偶聯(lián)，設(shè)計、合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的糖基化一氧化氮供體型齊墩果酸類化合物， 用于治療哺乳動物特別是人的腫瘤，包括給予上述哺乳動物以抗癌活性劑量的一種或多種化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還公開了一種新型抗腫瘤藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的制 備方法。

本發(fā)明涉及下面式(I)所示的糖基化修飾的一氧化氮供體型齊墩果酸類化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯：

其中，R代表糖基或取代糖基。

上面式(I)所示化合物中，所述的R代表葡萄糖基，半乳糖基，葡萄糖醛酸基，氨基 葡萄糖基，2-脫氧葡萄糖基，2-脫氧半乳糖基，木糖基，阿拉伯糖基，果糖基，鼠李糖基， 核糖基，甘露糖基，山梨糖基，蔗糖基，麥芽糖基，纖維二糖基，乳糖基，棉子糖基，葡聚 糖三糖基，以及如下式(II)或式(III)所表示的基團(tuán)：

其中所述R的各種糖基為糖類化合物脫掉任何位置上的羥基以后形成的基團(tuán)。

本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案是在上述的化合物中，其R代表的各種糖基為糖類化合物 脫掉1位上的羥基以后形成的基團(tuán)。

本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案是在上述的化合物中，其R為葡萄糖基，半乳糖基，葡萄 糖醛酸基，2-脫氧半乳糖基，2-脫氧葡萄糖基，乳糖基，麥芽糖基。

本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方案是在上述方案使用的化合物中，其R為半乳糖基。