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[發(fā)明專利]一種9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯類化合物及其制備方法和用途有效

專利信息
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> 200810180617.0 申請(qǐng)日: 2008-11-18
公開(公告)號(hào): CN101735193A 公開(公告)日: 2010-06-16
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: 顧謙群;杜林;朱天驕 申請(qǐng)(專利權(quán))人: 中國(guó)海洋大學(xué)
主分類號(hào): C07D311/96 分類號(hào): C07D311/96;A61K31/366;A61P35/00;C12P17/06;C12R1/66
代理公司: 暫無(wú)信息 代理人: 暫無(wú)信息
地址: 266003 山東省*** 國(guó)省代碼: 山東;37
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摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 一種 蒽酮螺環(huán) 內(nèi)酯 化合物 及其 制備 方法 用途
【說明書】:

技術(shù)領(lǐng)域:

發(fā)明涉及用灰綠曲霉HB1-19(Aspergillus?glaucus?HB1-19)(保藏編號(hào)是:CCTCC?M 206022)生產(chǎn)9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯類化合物的方法;本發(fā)明還涉及該類化合物在制備細(xì)胞增殖抑 制劑或抗腫瘤劑中的用途。

背景技術(shù):

本發(fā)明人曾經(jīng)從灰綠曲霉HB1-19(Aspergillus?glaucus?HB1-19)(保藏編號(hào)是:CCTCC?M 206022)液體發(fā)酵產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具有明顯抗腫瘤活性的9-蒽酮內(nèi)酯類化合物灰綠霉素A,在進(jìn) 一步對(duì)灰綠曲霉HB1-19(Aspergillus?glaucus?HB1-19)發(fā)酵條件進(jìn)行優(yōu)化的過程中,獲得具 有新穎螺環(huán)結(jié)構(gòu)的9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯類化合物。研究發(fā)現(xiàn)所示9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯類化合物具有 細(xì)胞增殖抑制活性,目前尚未見對(duì)該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及細(xì)胞增殖抑制活性的報(bào)道,因此 市場(chǎng)上也尚未見有與此有關(guān)的藥物。

發(fā)明內(nèi)容:

本發(fā)明旨在提供一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用,具有抗腫瘤活性的新化 合物。其結(jié)構(gòu)式

式I???

其結(jié)構(gòu)特征是:含螺環(huán)和不飽和內(nèi)酯環(huán)的9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯,其中R-R5為氫、氨基、 羥基、烷氧基、酰氧基或酰氨基。

本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物其中R-R4為羥基、R5為氫。

本發(fā)明的式I化合物可通過微生物發(fā)酵培養(yǎng)來(lái)獲取含有9-蒽酮螺環(huán)內(nèi)酯類化合物的發(fā) 酵物,然后從發(fā)酵物中采用硅膠柱層析、制備HPLC等方法分離純化得到。

本發(fā)明的下述實(shí)施例中列舉了利用灰綠曲霉HB1-19(Aspergillus?glaucus?HB1-19)(保藏 編號(hào)是:CCTCC?M?206022)制備本發(fā)明式I化合物的實(shí)例。

具體實(shí)施方式:

在如下的實(shí)施例中所指的化合物I的化學(xué)結(jié)構(gòu):

??化合物I

實(shí)施例1?化合物I的發(fā)酵生產(chǎn)及分離精制

1?發(fā)酵生產(chǎn)

生產(chǎn)菌的發(fā)酵培養(yǎng):按培養(yǎng)微生物的常規(guī)方法,取灰綠曲霉HB1-19(Aspergillus glaucus?HB1-19)(保藏編號(hào)是:CCTCC?M?206022)適量,接種到固體斜面培養(yǎng)基[將普通的 PDA培養(yǎng)基中的淡水換成人工海水,將土豆汁換成50g/L甘薯粉,其他成份不變]上,在 28攝氏度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4天。

用無(wú)菌水從灰綠曲霉孢子斜面上洗下孢子,制成孢子懸浮液,用血球計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)后, 每50ml種子培養(yǎng)基[人工海水、麥芽糖2%、甘露醇2%、葡萄糖1%、味精1%、酵母膏 0.6%、MgSO4?0.03%、KH2PO4?0.05%]接種孢子數(shù)為10×107個(gè),28℃,175rpm,搖床培 養(yǎng)約40h,作為發(fā)酵種子。將發(fā)酵種子按14%~16%接種量接入裝有50ml培養(yǎng)基[人工海 水、可溶性淀粉4%、蔗糖4%、麥芽糖3%、蛋白胨0.2%、酵母膏0.1%、黃豆粉0.05%、 味精0.2%、MgSO4?0.03%、KH2PO4?0.05%。可溶性淀粉先用沸水糊化后再加入培養(yǎng)基中] 的250ml發(fā)酵搖瓶中,28℃,175rpm,搖床培養(yǎng)7d左右,獲得菌絲體和發(fā)酵液。

2?浸膏的獲得

用棉布將菌絲體和發(fā)酵液分離。將菌絲體用丙酮浸提三次,減壓濃縮至不含丙酮,所 得水層用等體積乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯萃取液減壓濃縮,得粗浸膏。發(fā)酵液減 壓濃縮為四分之一體積后,用乙酸乙酯萃取三次,合并菌絲體和發(fā)酵液的浸膏,共41.0克。

3?化合物的分離精制

浸膏(41.0克)用氯仿-甲醇混合溶劑溶解后,加300克200-300目硅膠(青島海洋化 工集團(tuán)公司產(chǎn)品)拌樣,減壓除去溶劑后,用硅膠柱層析,以石油醚、石油醚-氯仿,氯仿- 甲醇為溶劑進(jìn)行梯度洗脫,分為7個(gè)流份。Fr-6(12.0g,氯仿-甲醇10:1洗脫物),先后以 氯仿-甲醇(1:1)為溶劑進(jìn)行LH20柱層析,再經(jīng)加壓硅膠柱層析以石油醚:丙酮(5:5)為 溶劑,最后經(jīng)半制備反相高效液相色譜(甲醇:3‰TFA水溶液=70:30)得化合物I(200mg)。

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