[發明專利]制備純阿曲汀的方法

無效

• 申請號: 200810176009.2
• 申請日: 2008-11-06
• 公開（公告）號: CN101429116A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: R·皮左卡洛;C·派勒加塔
• 申請（專利權）人: 索爾麥格股份公司
• 主分類號: C07C59/64
• 分類號: C07C59/64;C07C51/487
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術領域

本發明涉及純化式(I)的阿曲汀的方法：

背景技術

(2E，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，通常已知為阿曲汀，為視黃酸的芳族衍生物，在單一療法和聯合療法中可以用于治療嚴重的成人牛皮癬，或者在治療后作為疾病穩定劑。

在專利US?4,105,681的實施例1-3中，Hoffman-La?Roche公開了制備阿曲汀的方法，并且還提供了順式-和反式-立體異構體的混合物。

在專利US?7,129,365中，Ranbaxy?Labs.Ltd公開了制備基本上純的阿曲汀的方法，該方法包括使粗品阿曲汀在自由基清除劑如丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯存在下與溶劑接觸。

在國際專利申請WO?2007/017720的實施例1和2中，GlenmarkPharm.Ltd.也公開了一種制備基本上純的阿曲汀的方法，該方法包括形成并回收粗品阿曲汀的鈉鹽或鋰鹽，隨后用鹽酸對鹽進行水解，從而分離所需的產物。

申請人現在發現了制備基本上純的阿曲汀的另外一種方法，該方法簡便并且很容易擴大規模。

發明內容

因此，本發明的目的是提供制備基本上純的阿曲汀的方法，該方法包括下列步驟：

a)在醇或水-醇溶劑存在下，用式(II)的胺使粗品阿曲汀成鹽：

R₁R₂R₃N(II)

其中R₁、R₂和R₃相互獨立為氫、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、苯基、嗎啉代或吡啶基，

b)向步驟a)中獲得的鹽中加入有機酸。

步驟a)的反應混合物中任選加入氫氧化鉀。

根據本發明，術語“粗品阿曲汀”包括任何形式的阿曲汀，例如，含有各種順式和反式異構體混合物雜質的阿曲汀。例如，可以根據Hoffman-La?Roche在專利US?4,105,681中所述的方法制備粗品阿曲汀。

根據本發明，術語“基本上純的阿曲汀”指根據HPLC測定，阿曲汀中含有不超過2％、優選不超過1％、最優選不超過0.5％的不需要的化學雜質。

根據本發明，術語“化學雜質”特別是指反式-立體異構體和阿曲汀酯，如(2Z，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸和(2E，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯，見歐洲藥典專著，第4a版，2002。

根據本發明，術語“C₁-C₆烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基和正己基。

根據本發明，術語“C₃-C₈環烷基”包括例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。

優選，在式(II)的胺中，R₁、R₂和R₃相互獨立為氫或直鏈C₁-C₄烷基；更優選，所述胺選自三乙胺、二乙胺、二丙胺和二異丙胺，最優選所述胺選自三乙胺和二乙胺。

在步驟a)中使用的溶劑優選為水-醇溶劑，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物，更優選所述醇選自乙醇和甲醇。

步驟b)中使用的有機酸優選為式R₄COOH的脂族羧酸，其中R₄為氫或直鏈C₁-C₄烷基，優選氫或甲基，即所述酸為甲酸或乙酸。

根據本發明，步驟a)通常通過向醇或水-醇溶劑混合物中加入粗品阿曲汀和上述式(II)的胺并攪拌至完全溶解進行。

根據本發明，步驟b)通常通過向步驟a)的溶液中加入上述有機酸直至基本上純的阿曲汀沉淀進行，然后回收所述基本上純的阿曲汀。

根據本發明的優選方面，本發明涉及制備基本上純的阿曲汀的方法，該方法包括下列步驟：

a)在水-醇溶劑存在下，用上述式(II)的胺使粗品阿曲汀成鹽，在式(II)中，R₁、R₂和R₃相互獨立為氫或C₁-C₆烷基，并且