[發(fā)明專利]阿江欖仁酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810162810.1
• 申請日: 2008-12-11
• 公開（公告）號: CN101416970A
• 公開（公告）日: 2009-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張榮平;竇輝;鄭漢其;賈婕;周長新;趙昱;約阿施·史托克希特;巫秀美;曾蘇;郝小江
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K36/185;A61P3/10
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及從紫薇屬植物中分離得到的一個五環(huán)三萜酸化合物阿江欖仁酸(arjunolic?acid)用于制備抑制糖苷酶抑制劑藥物的藥物用途。該化合物，即2α，3β，23-三羥基-齊墩果-12-烯-28-酸具有強效抑制α-葡萄糖苷酶的生物活性，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成的藥物組合物可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物之用途。

背景技術(shù)

糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。隨著科技進步和生活水平的提高，在全球范圍內(nèi)，糖尿病的發(fā)病率正在提高。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病發(fā)生在約3％的人身上，全世界患者總?cè)藬?shù)已超過一億兩千萬，造成國民經(jīng)濟的重大損失。

西醫(yī)認為糖尿病病人可分為兩種：即I型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)，其中II型糖尿病的發(fā)病率及患病率皆遠高于I型糖尿病，因此危害更大。

文獻報道，使用競爭性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲淀粉、蔗糖等糖類化合物在消化道內(nèi)的轉(zhuǎn)化和吸收，減輕腎臟負擔(dān)，控制飯后血糖急劇上升，使血糖濃度在一天內(nèi)變化波動幅度減小。德國拜耳公司研制的α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)于1990年在德國首次上市，現(xiàn)已成為多個國家包括我國治療II型糖尿病一線用藥，其商品名為拜糖平。日本開發(fā)的α-糖苷酶抑制劑voglibose也已于1994年上市。正在臨床試驗的α-糖苷酶抑制劑還有miglitol，emigliate等。

中醫(yī)常稱糖尿病為消渴癥。李時珍本草綱目中記錄單味中藥用于治療糖尿病者有苦蕎麥、苦瓜、三七、夏枯草等187種。但從中分離確定的以α-糖苷酶抑制劑為作用機制的活性先導(dǎo)物和藥物鮮見報道。

千屈菜科紫薇屬植物在我國大部分分布于云南省(全國有16個種，而在云南的有15種)，臨床上該屬植物有用于降糖的報道，因此，從中進行活性檢測下的活性成分篩選具有開發(fā)出新的α-糖苷酶抑制劑之潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供阿江欖仁酸或其可藥用的鹽在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥物中的應(yīng)用，藥理實驗證實本發(fā)明提供的阿江欖仁酸具有強效抑制α-葡萄糖苷酶的作用，其中，與α-糖苷酶引起或有關(guān)的生理改變或疾病包括但不限于II型糖尿病。

本發(fā)明所述的阿江欖仁酸化合物，具體結(jié)構(gòu)式如下：

式(1)

稱為：2α，3β，23-三羥基-齊墩果-12-烯-28-酸。

阿江欖仁酸來源于千屈菜科紫薇屬植物的各個部位，優(yōu)選從云南省分布廣泛的常見的紫薇種，例如絨毛紫薇(Lagerstroemia?tomentosa?Prezl)、西南紫薇(Lagerstroemia?intermediate?Koehne)、大葉紫薇(Lagerstroemia?reginaeRoxb)、大果紫薇(Lagerstroemia?flos-reginae?Retz)、小葉紫薇(Lagerstroemiapavviflora)、長毛紫薇(Lagerstroemia?villosa?Kurz)制備而得。優(yōu)選植物的根莖和葉，可以是干品或鮮品。

本發(fā)明人以往的植物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)紫薇屬植物中主要含有三萜類、香豆素類、酚酸類、倍半萜類、木質(zhì)素類、和胡蘿卜素類化合物[竇輝，張榮平，婁旭，賈婕，周長新，趙昱，Biochemical?Systematics?and?Ecology，2005，33，639-642]。本發(fā)明中，以α-葡萄糖苷酶抑制率(α-glucosidase?inhibition)為生物活性篩選模型，對上述六種紫薇屬植物的乙酸乙酯提取部位進行篩選，并通過多種正、反相層析手段對最強效抑制α-葡萄糖苷酶部位跟蹤篩選得到該有效抑制α-葡糖苷酶的式(1)活性化合物，并經(jīng)紅外、質(zhì)譜、紫外和核磁共振波譜等綜合解析推導(dǎo)出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為阿江欖仁酸(arjunolic?acid)，即2α，3β，23-三羥基-齊墩果-12-烯-28-酸。

本發(fā)明的阿江欖仁酸或其可藥用的鹽可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有阿江欖仁酸抑制活性從而可以用于防治II型糖尿病等與α-糖苷酶相關(guān)疾病的藥物或藥物組合物。該藥物或藥物組合物可以采用片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、滴丸、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑等劑型；還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。