[發明專利]一種豬用的α-干擾素干粉吸入劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810154200.7
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101513524A
• 公開（公告）日: 2009-08-26
• 發明（設計）人: 李旭東;王麗娟;蘇建東
• 申請（專利權）人: 天津瑞普生物技術股份有限公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/72;A61K47/16;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/40;A61P11/02;A61P11/06;A61P31/12;A61P31/16
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技術領域

本發明涉及α-干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，具體的說是涉及豬用的α-干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

干擾素(interferon，IFN)是在特定的抗原刺激下由細胞分泌的一類具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節功能等生物活性的糖蛋白。而且一種干擾素能夠抑制多種病毒的增殖，在醫學上是一類廣譜的抗病毒藥物，可分為α、β、γ三種類型。其中α-干擾素主要由單核細胞產生，也是目前研究和應用最多的一類干擾素。

IFN-α的主要生物學活性有：(1)抑制病毒復制，主要是通過誘導細胞合成多種酶并產生旁分泌作用；(2)抑制細胞的增值，如腫瘤細胞等；(3)加強NK細胞殺傷病毒感染細胞的能力，NK細胞有干擾素受體；(4)改變MHC分子的表達，增強MHC?I類分子的表達而抑制MHC?II類分子的表達。

由于蛋白多肽類藥物極易失活，所以絕大多數為注射給藥，例如干擾素α-2b治療肝炎，每周注射給藥3-5次，因而具有以下難以克服的缺點：病者適應性差、針頭感染的危險性高，費用昂貴等；加之干擾素的水溶液中通常使用人血清白蛋白(HSA)作為保護劑，因而不免有污染和傳播疾病的潛在危險；病者注射后常伴有發熱、寒顫、肌肉痛等副作用，也與注射給藥有關，因此干擾素的臨床應用極大的受到了限制。

鑒于蛋白類藥物的胃腸道給藥遲遲未能突破技術上的障礙，肺部給藥則是比較理想的代替給藥途徑。肺部給藥具有下列優點：1、肺部的酶比消化道少得多，主要是一些肺表面活性物質；2、吸收面積高；3、血流量大，可達5000mL/min；4、肺泡壁比毛細血管壁還要薄，厚度小于0.1μm，通透性好，蛋白大分子易于透過；5、繞過了肝臟的首過效應；6、藥物吸收迅速，給藥后起效快；7、藥物吸收后直接進入體循環，達到全身治療的目的；8、起局部治療作用時，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。

本發明將α-干擾素加以無人血清白蛋白的保護劑，并通過旋轉蒸發和真空冷凍干燥制成以α-干擾素為主的干粉吸入劑，延長了干擾素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的發揮了α-干擾素的臨床使用效果。

發明內容

本發明的第一個目的提供是一種α-干擾素干粉吸入劑，由下列物質組成：α-干擾素、滲透壓調節劑、保護劑、支持劑、緩沖劑。其中，所述的保護劑作用在于使干擾素長期穩定的保存而生物活性不下降或有微量下降。目前，吸入劑的保護劑多用人或畜血清白蛋白(如小牛血清白蛋白)。盡管使用人或畜血清白蛋白作為活性保護劑具有一定的優點，但是人或畜血清白蛋白作為來自人體或動物的內源性物質，可能攜帶多種疾病(例如肝炎、艾滋病，狂犬病毒等)及其他傳染病等疾病病毒，因而在臨床上使用中具有高度潛在的危險性。因此，本發明所用的活性保護劑選自吐溫-80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、賴氨酸、2-羥丙基-β-環糊精或大豆卵磷脂等。其中，吐溫-80已經在大量的經口途徑或非消化道途徑的藥物制劑中應用，具有安全性高，分散性好等優點，近來研究發現吐溫-80具有多種生物學和藥理學活性，包括抗腫瘤活性等，因此，保護劑優選是吐溫-80。

在一個具體實施方案中，所述的α-干擾素干粉吸入劑由以下組成：

α-干擾素??????10000-100000000IU/m

滲透壓調節劑???4-15mg/mL

保護劑?????????0.02-0.20mL/mL

支持劑?????50-120mg/mL

緩沖劑?????2-15mg/mL

在一個具體實施方案中，所述的吸入劑干粉應能易于分散，隨后可通過呼吸到達肺部，也就是說該粉是能被吸入的。因而干粉微粒的粒徑應小于10μm，較好的是小于5μm。優選粒徑約為0.1-5μm，最優選約為2-4μm。本發明干粉粒徑范圍均在1-4μm。

在一個具體實施方案中，所述的滲透壓調節劑是氯化鈉。

在一個具體實施方案中，所述的支持劑是甘露醇。

在一個具體實施方案中，所述的緩沖劑是磷酸鹽類。其中，磷酸鹽類優選是磷酸氫二鈉。

本發明的第二個目的是提供用于制備上述α-干擾素干粉吸入劑的制備方法，其特征在于：以吐溫-80作為α-干擾素的活性保護劑，用旋轉蒸發和真空冷凍干燥的方法來干燥α-干擾素，以制備高活性的α-干擾素干粉吸入劑。