[發明專利]一種穩定的阿霉素白蛋白脂質載藥系統及其制備方法

無效

• 申請號: 200810147342.0
• 申請日: 2008-08-11
• 公開（公告）號: CN101361746A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 張文芳
• 申請（專利權）人: 張文芳
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/42;A61K9/127;A61P35/00
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技術領域

一種穩定的阿霉素白蛋白脂質載藥系統及其制備方法，通過超聲波、高壓均質或微流化技術將白蛋白結合在阿霉素脂質囊胞上，可以顯著提高脂質囊胞的穩定性以及提高藥物在脂質囊胞中的包封率，尤其是可以提高阿霉素的治療效果。

背景技術

惡性腫瘤(癌癥)是我國僅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病，化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，阿霉素類藥物在惡性腫瘤的治療上有著重要的應用價值。由于惡性腫瘤的發病率居高不下，以吡柔比星為代表的新的阿霉素制劑在腫瘤等疾病的治療上受到新的肯定，今后幾年中阿霉素類藥物的仍將會在腫瘤治療藥物中占據一席之地。由于新型高效抗腫瘤治療藥物在很長一段時間內難有突破，而阿霉素類藥物由于抗腫瘤譜廣，療效明確，無論在用量還是金額上都將繼續占有著舉足輕重的地位。由于整個腫瘤藥物領域競爭相對緩和，市場成長空間大，利潤較高，這為新的阿霉素類制劑占領市場創造了良好的發展空間。

目前市售的阿霉素類藥物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊達比星等，其中表柔比星和吡柔比星作為阿霉素類抗腫瘤藥物的代表，在抗腫瘤藥物市場中占有舉足輕重的地位。據腫瘤科大夫反應，阿霉素類鹽酸鹽抗腫瘤藥物在臨床使用時具有很強的刺激性，如果能從制劑上改善該類藥物的刺激性，作為一線用藥的該品種具有更好的市場前景，必能帶來良好的經濟效益。

脂質囊胞是利用磷脂雙分子層內嵌入膽固醇所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑，磷脂是構成脂質囊胞的主要化學成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要來自蛋黃和大豆，制備成本低，性質穩定，屬于中性磷脂。磷脂酰膽堿是形成許多細胞膜的主要成分，也是制備脂質囊胞的主要原料，膽固醇也是脂質囊胞另一個重要組成成分，它是許多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜結構，但是能夠以1:1甚至2:1的摩爾比插入磷脂膜中。加入膽固醇可以改變脂膜的相變溫度，從而影響膜的通透性和流動性。因此膽固醇具有穩定磷脂雙分子膜的作用。

按脂質囊胞的結構和粒徑分類，可以分為：單室脂質囊胞、多室脂質囊胞和多相脂質囊胞，按脂質囊胞電荷性可以分為中性脂質囊胞、負電性脂質囊胞、正電性脂質囊胞。

藥物包裹于脂質囊胞內，可降低在組織中擴散而緩慢向血液中釋放藥物，從而延長藥物作用時間，脂質囊胞能選擇性地分布于某些組織和器官，增加藥物對淋巴系統的定向性，提高藥物在靶部位的治療濃度。尤其對抗癌藥物，能使之選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞，對正常組織、細胞的毒性明顯降低或無損害作用。對脂質囊胞表面性質進行改變，如粒徑大小、表面電荷、組織特異性抗體等，可提高藥物對靶區的選擇性，從而也降低了毒性，減少了不良反應。

由于細胞膜上有白蛋白受體GP60，在Gp60與白蛋白結合后，激活胞膜穴樣內凹，進行細胞轉運，由腫瘤細胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在于多種惡性腫瘤組織間質中，和病人的預后有直接關系，它和GP60同源，能和白蛋白結合，利用其與白蛋白結合的特性，使表面鑲嵌有白蛋白的脂質囊胞相對富集在腫瘤間質中，通過膜融合和轉運釋放藥物到腫瘤細胞內，使腫瘤細胞內的藥物局部濃度增高，從而增加腫瘤細胞的療效。

通過文獻檢索到白蛋白微球以及脂質體的制備方法和相關的研究，而脂質囊胞鑲嵌白蛋白提高阿霉素脂質囊胞療效以及載藥量和包封率的研究還沒有發現。

本發明的阿霉素白蛋白脂質載藥系統不僅有效的實現了腫瘤藥物在腫瘤細胞周圍的富集，提高抗腫瘤的效果，更有意義的是可以有效克服脂質囊胞包封率低，容易滲漏的缺陷，本發明采用的工藝可以實現工業化生產制成臨床使用的產品，具有非常重要的現實價值。

發明內容

本發明公開了一種穩定的阿霉素白蛋白脂質載藥系統及其制備方法，其特征在于將白蛋白結合在阿霉素脂質囊胞上，可以顯著提高脂質囊胞的穩定性以及提高藥物在脂質囊胞中的包封率，其中白蛋白脂質載藥系統中包含具有阿霉素、磷脂、甾醇和白蛋白，其制備方法為采用薄膜分散法結合PH梯度法將藥物包裹在磷脂與甾醇形成的脂質囊胞中，再在體系中加入白蛋白溶液，用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的結合了白蛋白的脂質載藥系統，也可以將白蛋白和藥物同時加入溶入有機溶劑的磷脂、甾醇中形成前體脂質囊胞，再用緩沖鹽溶液水化后用擠壓過濾法或高壓均化法制成可注射的結合了白蛋白的脂質載藥系統。

本發明穩定的白蛋白脂質載藥系統，其中各組分質量百分比如下：

阿霉素藥物?0.01-10％、磷脂?0.1-60％、甾醇?0.01-20％、白蛋白?0.1-90％

優選各組分質量百分比如下：

阿霉素藥物?0.01-10％、磷脂?3-60％、甾醇?1-20％、白蛋白?0.1-90％