[發明專利]一種siRNA在制備抑制腫瘤遷移藥物中的用途

無效

• 申請號: 200810136598.1
• 申請日: 2008-12-24
• 公開（公告）號: CN101445535A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: 陸云華
• 申請（專利權）人: 宜春學院
• 主分類號: C07H21/02
• 分類號: C07H21/02;A61K48/00;A61K31/7088;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一個生存素survivin基因為靶標的小分子干擾RNA(siRNA)在制備抑制腫瘤遷移藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤是當前威脅人類生命健康的主要殺手之一，目前還沒有找到真正有效的根治方法，這迫使科研工作者不斷尋找新的技術和方法，試圖從根本上攻克癌癥。

RNA干擾技術(RNAi)是近幾年發展起來的被認為是研究功能基因組最有力工具之一。這種新興的生物技術為腫瘤分子水平的基因治療提供了新的技術和方法。RNA干擾(RNAinterference，RNAi)是由雙鏈RNA(double?stranded?RNA，dsRNA)dsRNA)介導的轉錄后的基因沉默(post-transcriptional?gene?silencing，PTGS)現象。通過在多種生物細胞內導入外源或內源的dsRNA可以使內源性mRNA發生特異性降解，從而引起相應基因轉錄的阻抑。RNAi已作為一種簡單有效的基因敲除的技術，廣泛地應用于功能基因組學研究以及抗病毒、抗腫瘤治療的研究中。

Survivin是1997年耶魯大學Aitieric.DC等人在人類基因組庫中首先篩選分離出來的IAP(凋亡抑制蛋白)家族的一個成員。它定位于17q25，該基因幾乎在所有種類的腫瘤組織中特異性地表達，而正常組織幾乎沒有表達；該基因在腫瘤細胞中高表達后，不但促進腫瘤細胞抗凋亡、促進腫瘤細胞有絲分裂、參與血管形成和放化療耐受多種功能，而引起了國內外學者的廣泛關注。

有研究者(.Lab?Invest，1999，79(11)：1327-1333；Am?J?Pathol，1998，152(1)：43-49)對正常增殖細胞中survivin基因的潛在分布進行研究發現：包括皮膚表面的角化細胞、腸道的上皮細胞和正常的骨髓細胞在內，在各種有絲分裂細胞系中均沒有檢測到survivin基因的表達；survivin具有在腫瘤組織中表達特異性強、表達率高，而在正常組織中不表達的特點以及在腫瘤的發生、發展及抗藥性等諸多方面所扮演的重要角色而使它很有可能成為腫瘤基因治療理想的新靶點。

腫瘤的難治還在于腫瘤的天然耐藥以及后期治療時產生的耐受。腫瘤本身高表達survivin能保護化療藥和放射線對腫瘤的殺傷：相反，不足量的化療藥或放射線也能誘導survivin的表達，產生對治療的繼發耐受。研究表明，survivin能抑制某些化療藥物、IL-3，TNF-a，X射線誘導的Fas，Caspase，Bax等參與的凋亡信號通路(Cancer?Res，1998，58(23)：5315-5320；J?CancerRes，2000，91(11)：1204-1209)。但假如其唯一的BIR區發生C84A的突變，survivin也就喪失對抗化療藥物Taxol誘導的凋亡的抵抗作用。

血管形成過程取決于血管內皮細胞生存和凋亡的平衡。正常情況下，血管內皮細胞中很難檢測到survivin。在血管內皮生長因子(Vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)的刺激下，靜止的血管內皮表達survivin的能力約可增強4倍，VEGF的許多抗凋亡活性都是通過誘導內皮細胞表達survivin來實現的(Am?J?Pathol，2001，158(5)：1757-1765)。血管生成素一l(angiopoietin-1，Ang-1)是胚胎血管形成過程中維持血管穩定性和管腔形成的關鍵因子。它沒有促進內皮細胞生長，而只促進了血管網的穩定和分枝血管的形成。研究發現，Ang-1可以促進內皮細胞中survivin表達，通過Akt(或蛋白激酶B)途徑激活survivin的抗凋亡活性，從而阻止內皮細胞凋亡，在體內血管形成過程中穩定血管結構(J?Biol?Chem，2000，275(3)：9102-9105)。新血管生成是腫瘤生長和轉移的必要因素，因此抑制survivin的表達可能對防止腫瘤細胞的浸潤、遷移起重要作用。已有多項動物實驗證明，反義survivin?RNA或survivin突變體可以有效抑制實體瘤的血管形成和腫瘤的侵襲增殖。因此，survivin基因可以作為腫瘤治療的新靶點。