[發明專利]作為擬甲狀腺素劑的硫酸3,5,3’-三碘甲狀腺原氨酸及其藥用制劑

在審

• 申請號: 200810135762.7
• 申請日: 2003-11-11
• 公開（公告）號: CN101406467A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: A·平徹拉;F·桑蒂尼
• 申請（專利權）人: 伯拉考公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P5/14
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

本申請是申請日為2003年11月11日、發明名稱為“作為擬甲狀腺素劑的硫酸3，5，3’-三碘甲狀腺原氨酸及其藥用制劑”的中國發明專利申請NO.200380103057.4的分案申請。

發明領域

本發明涉及硫酸3，5，3’-三碘甲狀腺原氨酸在治療3，5，3’-三碘甲狀腺原氨酸器質性缺乏所致病癥中的應用，它通常稱為硫酸三碘甲狀腺原氨酸或者硫酸T₃，或者稱為T₃S更好，它充當活性成分，可單獨使用，或者與甲狀腺素聯合使用。

發明背景

大量碘甲狀腺原氨酸存在于血中，它們是由甲狀腺直接生成的，或者是其它碘甲狀腺原氨酸外周代謝的結果。其中，3，5，3′-三碘甲狀腺原氨酸(首字母縮略詞T₃)被認為是甲狀腺激素(TH)的生物活性形式，因為它對甲狀腺激素特異受體顯示出高度親和性，而且正常情況下其在血清中的濃度足以活化所述受體。

健康成人甲狀腺主要分泌產物是甲狀腺素，通常稱為首字母縮略詞T₄。I型和II型5’-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶(分別稱為I型MD和II型MD)均可將它在外周轉化為它的生物活性形式T₃(參考文獻1)，這是通過酶切除該分子外芳環上碘原子而進行的。這種代謝途徑是T₃內源性產生的主要機制；因此，可適當地將T₄看作是一種激素原。另一方面，甲狀腺也可直接分泌較小部分的T₃。平均而言，體重70Kg的成人每天產生的T₄量為100μg，而T₃的總產生量約為25μg。此25μg?T₃中的4-8μg由甲狀腺直接分泌，其余部分來源于T₄的外周轉化。

T₃具有2種不同的代謝途徑。主要代謝途徑在于III型5-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶(III型MD)對內芳環的部分脫碘作用，而獲得3，3′-二碘甲狀腺原氨酸，它在生物學上是無活性的，而且通過脫碘或硫酸結合作用將被進一步代謝。另一種代謝途徑涉及機體產生的T₃總量的約20％，并引起T₃的硫酸結合，而獲得T₃S，T₃S不能與甲狀腺激素結合(參考文獻2)，因此在生物學上是無活性的(參考文獻3)。

與T₃上所發生的不同，T₃S不被III型MD脫碘，而是I型MD的良好底物(參考文獻4)，I型MD可將它很快地轉化為硫酸3，3′-二碘甲狀腺原氨酸。因此，已經廣泛地達成共識，在健康成人中，T₃的硫酸結合而獲得T₃S是加速T₃分解代謝的一種途徑，這樣可促進其膽汁和泌尿排泄。實際上，發現健康成人T₃S的血清水平在生理上是低的，而當I型MD活性下降時其水平較高。

然而，還意外地發現，僅在身體某些區域和器官中存在硫酸酯酶，所述硫酸酯酶在特定生理條件和狀況下能夠將T₃S再轉化為它的活性形式T₃(參考文獻7-9)。

這些酶據描述在腸道微菌群以及機體組織中，比如肝、腎和中樞神經系統(參考文獻10)。

最近已經發現，宮內生長期間血清中內源性T?₃S水平相當高，而且這種情況由機體保持，即高于成人正常情況下的水平，至少一直到產后的第四個月(參考文獻11)。鑒于甲狀腺激素在生長過程中所起到的重要作用，特別是對中樞神經系統功能來說，對其可能性的推測是，在生命的第一階段，如果需要和當需要時，在這種組織中，T₃S也可能被機體用作T₃的一種偶然來源。對死后人神經腦組織尸檢標本進行的研究顯示，其中的T₃量受到III型MD的限制(參考文獻12)。盡管這種酶不攻擊T₃S，推測T₃S可例外地代表含有硫酸酯酶的那些組織中T₃激素可替代的內源性來源，如果在這些組織中特別需要此激素時，這些硫酸酯酶能將T₃S轉化為其活性形式(參考文獻8，13)。