[發明專利]一種具有免疫抑制功能的寡核苷酸

有效

• 申請號: 200810135458.2
• 申請日: 2008-08-07
• 公開（公告）號: CN101643496A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 于永利;楊光;王麗穎
• 申請（專利權）人: 長春華普生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P31/12;A61P37/02
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技術領域：

本發明涉及一種對因細菌或病毒成分引起的異常增強的免疫反應具有抑制功能的寡核苷酸及其在預 防和治療與該種異常增強的免疫反應相關疾病中作為藥物的用途。

背景技術：

David?S.Pisetsky在1994年首先發現S-oligo(dG)₂₀能抑制刀豆蛋白A(ConA)、大腸桿菌DNA、佛波 酯(PMA)、鈣離子載體A23187誘導的小鼠脾細胞產生IFN-γ。1998年，Arthur?M.Krieg研究發現，腺病 毒的一個DNA基序可以抑制CpG?ODN引起的免疫激活。隨后David?S.Pisetsky在2000年研究發現小牛 胸腺DNA和人胎盤DNA抑制大腸桿菌DNA誘導的小鼠脾細胞分泌IL-12，同時發現(dG)₃₀、(dA)₃₀、 (dC)₃₀、(dT)₃₀可抑制大腸桿菌DNA、脂多糖(LPS)和CpG?ODN誘導的IL-12產生。2003年，Dennis?M. Klinman實驗發現，哺乳動物端粒重復序列可抑制細菌DNA和CpG?ODN誘導的免疫激活，這是首次在哺 乳動物DNA中找到具有免疫抑制功能的序列。

Toll樣受體(Toll?like?receptors，TLRs)是一個識別微生物(細菌或病毒成分)來源的病原體相關模型 分子(pathogen-associated?molecular?pattern，PAMP)的受體家族，表達TLRs的免疫細胞通過結合PAMP 而被激活。近年的研究表明，TLRs的激活和敗血癥、擴張性心肌病、糖尿病系統性紅斑狼瘡、實驗性自 身免疫性腦脊髓膜炎、動脈粥樣硬化、哮喘、慢性阻礙性肺疾病和器官衰竭的發生有關(The?Writing Committee?of?the?World?Health?Organization(WHO)Consultation?on?Human?Influenza?A/H5.Avian?Influenza?A (H5N1)Infection?in?Humans.N?Engl?J?Med?2005；353：1374-85)。其他因素引起的免疫系統激活、細胞因子風 暴等也給機體帶來傷害性反應。

有文章報道，樹突狀細胞攝取凋亡細胞碎片及核酸可以激活TLRs，由此引發的IFN-α/β大量分泌將會 導致系統性自身免疫性疾病，同時B細胞也可以通過TLR被激活而增殖，可能也會加劇上述疾病過程。

細菌毒素激活單核-巨噬細胞系統，進而引起的全身一系列炎癥反應過程，造成膿毒癥的臨床表現。 最新的研究資料表明，TLR9和膿毒血癥密切相關，抑制TLR9的激活，可以減輕膿毒血癥的致命性(Plitas G，et?al.Toll-like?receptor?9?inhibition?reduces?mortality?in?polymicrobial?sepsis.J?Exp?Med.2008?Jun 9；205(6)：1277-83)。

現有研究發現，TLR9和系統性紅斑狼瘡(Systemic?Lupus?Erythematosus，SLE)關系密切。活動期的 SLE患者外周血B細胞TLR9的表達水平和SLE活動指數及血清總補體溶血活性具有顯著意義的正相關， 提示可以通過抑制TLR9的活性來治療SLE(Nakano?S，et?al.Role?of?pathogenic?auto-antibody?production?by Toll-like?receptor?9?of?B?cells?in?active?systemic?lupus?erythematosus.Rheumatology(Oxford).2008?Feb；47(2)： 145-9)。

TLR9和糖尿病亦有密切關系，TLR9信號通路和自身免疫性糖尿病相關，TLR9拮抗劑(如氯喹)可 以降低動物模型中糖尿病的發病率(Danny?zipris，et?al.TLR9-Signaling?Pathways?Are?Involved?in?Kilham?Rat Virus-Induced?Autoimmune?Diabetes?in?the?Biobreeding?Diabetes-Resistant?Rat.The?Journal?of?Immunology， 2007，178：693-701)。