[發明專利]一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法

有效

• 申請號: 200810120760.0
• 申請日: 2008-09-11
• 公開（公告）號: CN101367827A
• 公開（公告）日: 2009-02-18
• 發明（設計）人: 王從敏;胡文江;吳建平;陳思先
• 申請（專利權）人: 浙江大學;浙江胡涂硅有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08;B01J31/02
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 盛輝地

技術領域

本發明涉及一種以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，在催化劑存在下，通過反應精餾技術合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法。?

背景技術

雙(三甲基硅基)乙酰胺，簡稱BSA，是一種重要的醫藥中間體，主要作為中性硅烷化試劑應用于氨基酸、羧酸、醇和酰胺的硅烷化保護中，特別是在頭孢類抗生素的合成中廣泛應用。頭孢類抗生素是二十世紀70年以來國外發展最迅速、上市品種最多、速度最快的一類抗生素。由于其抗菌譜廣、殺菌力強、對β-內酰胺酶穩定性高、毒副反應比半合成青霉素低、臨床療效好，故國內外藥品市場中仍居各類抗生素的首位。在頭孢類抗生素的合成中，需將羥基或胺基上的活潑氫用硅烷化試劑保護起來，只進行其他基團的化學反應。在硅烷化保護中，常用的硅烷化試劑主要包括：酸性硅烷化試劑、堿性硅烷化試劑和中性硅烷化試劑。在這些硅烷化試劑中，酸性、堿性硅烷化試劑的優點是便宜易得，缺點是反應活性低，并需除去反應中形成的副產，從而影響產品的質量和收率。而中性硅烷化試劑由于具有反應活性高、選擇性好、反應收率高等優點，而得到廣泛關注。?

由于BSA作為中性硅烷化試劑具有廣泛的用途，其合成研究引起了國內外的廣泛關注。根據起始原料的不同，主要可分為兩大類：三甲基氯硅烷法和六甲基二硅氮烷法。三甲基氯硅烷法是合成BSA的傳統方法，由Birkofer在1963年首先提出。該方法以乙酰胺為原料，和兩倍當量的三甲基氯硅烷(TMCS)反應，由于反應中會產生氯化氫，所以反應中必須加入大量的三乙胺，作為氯化氫的受體；此外，由于產物BSA和氯化氫作用易分解，所以反應的選擇性不高。法國專利FR2574079提出一項合成BSA的路線，該方法以六甲基二硅氮烷為原料，先和乙酸酐反應，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反應。雖然這個反應只產生乙酰胺和三甲基氯硅烷反應中一半量的三乙胺鹽酸鹽，但是它又產生了三甲基硅烷化的醋酸鹽。因此，在各種合成BSA的方法中，均普遍存在反應收率低、選擇性差、產物易分解、環境污染大等問題。?

發明內容

本發明的目的是提供一種反應收率高、選擇性好、產品純度高、環境污染少的合成BSA的新方法。?

本發明提供的合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基雜環化合物為催化劑，通過反應精餾技術合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，在真空度0.01～0.09MPa，溫度100℃～200℃下，反應1～20小時，生成高純度雙(三甲基?硅基)乙酰胺。?

本發明所使用的催化劑是含巰基的雜環化合物，可以是2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑和1-苯基-5-巰基-四氮唑的一種，并優選為2-巰基苯并咪唑。?

本發明所述的三甲基硅基咪唑和乙酰胺的摩爾比可在一個較寬的變化范圍內，通常在5∶1到1∶5之間，并優選在3∶1到2∶1之間。?

催化劑和乙酰胺的摩爾比可在一個較寬的變化范圍內，通常在1∶10000到1∶100之間，并優選在1∶1000到1∶200之間。?

本發明的反應溫度在100℃～200℃之間，并優選在140℃～180℃之間。?

本發明的反應時間在1～20小時之間，并優選在3～5小時之間。?

本發明的反應是在減壓條件下進行，壓力為真空度0.01～0.09MPa之間，并優選在0.04-0.08MPa之間。?

與傳統方法相比，本發明所采用的方法是十分新穎的，具有如下特性：1)采用巰基雜環化合物為催化劑，明顯加快了反應的速度，提高了反應的選擇性；2)由于催化劑的存在，避免了產物的分解，減少了副產物乙腈和硅醚的產生；3)采用反應精餾技術來合成，簡化了工藝流程，提高了反應的轉化率；4)產物純度高、質量好，不含鹵素離子。?

具體實施方式

以下的實施例將對本發明進行更為全面的描述。?

實施例1?

在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計、磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑和1.5g(0.01mol)2-巰基苯并噻唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應壓力為真空度0.08MPa，控制反應釜溫度在160℃左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應邊精餾，收集90℃以下的餾分即為BSA粗品，控制反應時間為5小時。然后，BSA粗品經精餾得到高含量的BSA純品，收率85％，含量99.2％。?

比較例2?