[發(fā)明專利]一種與同類靜脈制劑等效的銀杏達莫口服制劑組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810113401.2
• 申請日: 2008-05-29
• 公開（公告）號: CN101590083A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安英;張玲玲;張慧英;陳華
• 申請（專利權(quán)）人: 北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K47/22;A61K47/42;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/14;A61P25/00;A61P25/28;A61P27/02;A61P27/16;A61K31/519
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以銀杏葉提取物和雙嘧達莫為主要原料的口服固體制劑，尤其是一種與同類靜脈制劑等效的銀杏達莫口服腸溶型制劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

銀杏葉提取物中含有銀杏總黃酮苷(如槲皮素、山柰素、異鼠李素等)、銀杏內(nèi)酯(主要是銀杏內(nèi)酯A、B、C和白果內(nèi)酯)，現(xiàn)代藥理研究表明，銀杏黃酮苷具有相當強的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)剩余的自由基阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)血管張力，保護毛細血管通透性，改善微循環(huán)及血流變，降低血液粘度，減輕有害物質(zhì)的損害，保護神經(jīng)細胞，營養(yǎng)腦細胞及其它器官的作用。

銀杏內(nèi)酯是一種血小板活化因子(PAF)拮抗劑。腦組織有PAF受體，心腦缺血時該受體增加，改善心腦循環(huán)、心腦代謝和保護血管內(nèi)皮細胞。白果內(nèi)酯(Bilobalid)它可用于治療神經(jīng)病、腦病和脊髓病，其原理是改變神經(jīng)纖維的髓鞘質(zhì)層。保證髓鞘質(zhì)完整性的重要性在于維持正常的神經(jīng)功能(髓鞘質(zhì)受損必然導(dǎo)致喪失神經(jīng)正常連接性疾病狀態(tài)，直接或間接地引起原發(fā)和繼發(fā)性型癥狀)。

雙嘧達莫對血小板粘附性有明顯抑制作用，能抑制血小板粘附于受損血管壁，對冠狀動脈有擴張作用。雙嘧達莫可抑制血小板第一相聚集和第二相聚集，具有抗血栓形成作用。

銀杏葉提取物與雙嘧達莫兩者合用起協(xié)同作用，具有血管調(diào)節(jié)作用，它擴張動脈血管、降低血管壁通透性、改善水腫。具有血液流變學(xué)的改善作用降低缺血粘度、抑制血小板和紅細胞的高聚集性、增加紅細胞的變形性。具有血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用減少心肌耗氧量、增強心肌細胞對缺血缺氧的耐受性。具有降低改善組織代謝穩(wěn)定細胞膜、維持正常的細胞結(jié)構(gòu)和功能。具有神經(jīng)保護作用直接保護神經(jīng)元，加強神經(jīng)傳導(dǎo)、加快神經(jīng)遞質(zhì)的更新。臨床主要用于治療：

*腦血栓、腦血管痙攣、急慢性腦功能不全(老年性癡呆、中風(fēng)后遺癥、記憶力減退、注意力不集中)；

*顱腦外傷后遺癥；

*缺血性心臟病(冠狀動脈供血不足、心絞痛、心肌梗塞)；

*眩暈、突發(fā)性耳聾、耳鳴、聽力下降；

*缺血性視網(wǎng)膜病變(糖尿病性視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性)、激光治療副反應(yīng)；

*外周血管疾病(雷諾氏征、靜脈曲張、下肢動脈炎)。

雙嘧達莫為黃色結(jié)晶性粉末；無臭；味微苦，在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在稀酸中易溶，在pH值為3.5～5.5的環(huán)境中較穩(wěn)定。

銀杏提取物為淡黃色粉末；無臭；易溶于水。主要有效組分為銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯、銀杏多糖等有效成分，其中銀杏黃酮類化合物強酸下易氧化破壞；銀杏內(nèi)酯類化合物強酸和堿性條件已開環(huán)斷鍵生成有毒物質(zhì)銀杏酚酸；銀杏提取物中總黃酮和內(nèi)酯在pH值為4.5～5.8之間較穩(wěn)定。

將兩種極性差異較大的原料制成吸收度較好的口服制劑在制備工藝研究中有以下幾個關(guān)鍵要考慮：其一是，設(shè)法使雙嘧達莫水溶性增加，才能使之與銀杏提取物有很好的相容性；其二是，應(yīng)盡量規(guī)避兩種原料質(zhì)量下降的介質(zhì)環(huán)境(氧化、酸解等)，以便銀杏達莫口服制劑有效成分達到最大吸收；其三是，制劑于較短的時間內(nèi)恰當?shù)牟课会尫牛彩窍鄳?yīng)制劑處方組成研究的關(guān)鍵；最后，恰當?shù)募庸すば蚴浅尚椭苿┑年P(guān)鍵，同時有利于本類口服藥物生物利用度的提高。

目前，國內(nèi)市售相關(guān)制劑只有注射劑一種。雖然現(xiàn)有制劑對臨床心腦血管疾病有著十分重要的作用和貢獻，但是由于其使用只能是臨用前稀配后再靜脈滴注，并且需要一日二次給藥，這會造成以預(yù)防為主患者的依從性較差，對以治療為主的患者也會增加繁瑣與痛苦的機會；同時還存在一些產(chǎn)品極性本身帶來的安全問題，難以保證臨床安全用藥；再者，注射劑治療成本較高，使廣大患者難以普及使用。

綜上所述，科學(xué)找到一種與同類靜脈制劑等效的銀杏達莫口服制劑組改制極其重要，對保證臨床充分安全、方便用藥也是十分必要的，對廣大心腦血管患者降低治療成本也有一定的促進意義。