[發明專利]多糖體共軛物及其合成方法

有效

• 申請號: 200810109363.3
• 申請日: 2008-06-02
• 公開（公告）號: CN101318022A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 魏一健;楊敬文;于東防
• 申請（專利權）人: 聚和國際股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/197;A61K31/555;A61K47/36;A61K47/42;A61P35/00;C08B37/08;C08B37/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司
• 代理人: 黃健

技術領域

本發明是關于一種多糖體共軛物及其合成方法，具體是關于一種利用 單體氨基酸(monomeric?amino?acid)結合的金屬與多糖體共軛物。該多糖體共 軛物可被用于誘導癌癥細胞死亡與癌癥治療。

背景技術

血管新生的過程與腫瘤的血管密度和滲透性相關。隨著對這些過程與 細胞周期調控(cell?cycle?regulation)以及細胞信號物質(cell?signaling?agent)越 來越多的了解，各種腫瘤的治療已進入一個新的時代。雖然在血管新生領 域已有了顯著的進展，但是在產生血管新生的癌癥、腫瘤以及其它疾病的 藥物治療上仍然存在一些重大的局限。目前這些重大局限中的其中之一是 關于體內細胞毒性藥物(cytotoxic?drug)的傳輸取代細胞抑制藥物的傳輸。

鉑(箔)共軛物對抗腫瘤活性的效果已被證實。例如，順鉑(cisplatin) ——一種被廣泛使用的抗癌藥物，已被單獨或是結合其它藥劑來用于治療 乳癌與卵巢癌。順鉑亦被稱為順式二氯二氨鉑(cis-diamminedichloroplatinum (II)，CDDP)，其為一鉑共軛結合氨(NH₃)分子的簡單分子。順鉑會將細胞抑 制在S期(S-phase)，而導致增殖細胞的有絲分裂被抑制。順鉑也會降低化療 過程中血管內皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)的表現， 因而抑制了血管新生。順鉑對于大多數固態腫瘤的治療都有效。然而，由 于其嚴重的毒性腎損害(nephrotoxicity)、骨髓抑制性(myelosuppression)、抗 藥性(drug?resistance)、胃腸道毒性(gastrointestinal?toxicity)、神經毒性 (neurotoxicity)與其它副作用(例如嘔吐、顆粒性白血球減少(granulocytopenia) 及體重下降)，因此順鉑的臨床應用仍然受到限制。此外，順鉑是被配制于 體積龐大且水溶性很低的載體內，而降低了其療效。鉑共軛物的化學改質 已被用來增加其親水性，降低副作用并改進其療效。然而，這些共軛物仍 然存在一些重大的缺點。

發明內容

在一實施方案中，本發明提供了一種多糖體共軛物。該共軛物具有多 糖體與至少一單體氨基酸，其中該單體氨基酸具有氧基，且該單體氨基酸 共價鍵結到該多糖體。前述共軛物具有至少一金屬，該金屬是與該氨基酸 的氧基共軛結合。

所述多糖體可選自膠原蛋白(collagen)、軟骨素(chondroitin)、胎盤素 (hyauraniate)、幾丁聚糖(chitosan)及幾丁質(chitin)中的一種或多種。

所述單體氨基酸可選自天門冬氨酸(aspartic?acid)、谷氨酸(glutamic acid)、丙氨酸(alanine)、天門冬酰胺(asparagines)、谷酰胺(glutamine)及甘氨 酸(glycine)中的一種或多種。

所述金屬可選自鉑(platinum)、鐵(iron)、釓(gadolinium)、錸(rhenium)、 錳(manganese)、鈷(cobalt)、銦(indium)、鎵(gallium)及銠(rhodium)中的一 種或多種。

根據本發明的一具體實施方案，本發明的共軛物包含重量百分比介于 10％到50％的單體氨基酸。

根據本發明的一具體實施方案，本發明的共軛物包含重量百分比介于 10％到50％的所述金屬。

本發明的多糖體共軛物，其進一步還包含：包含所述金屬的藥物。根 據本發明的一具體實施方案，該共軛物可包含重量百分比介于10％到50％ 的包含所述金屬的藥物。

根據本發明的一具體實施方案，本發明的共軛物包含重量百分比介于 15％到30％的鉑(II)或鉑(IV)金屬及重量百分比為70％的天門冬氨酸單體氨 基酸，且該多糖體共軛物具有介于26,000到30,000道爾頓間的分子量。

依據另一實施方案，本發明提供了一種合成多糖體共軛物的方法，其 是共價鍵結具有氧基的單體氨基酸到多糖體，并且共軛結合金屬到該氧基 以形成多糖體共軛物。

本發明提供的合成多糖體共軛物的方法，其包含：

將具有氧基的單體氨基酸共價鍵結到多糖體；及