[發(fā)明專利]大黃素衍生物及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810107095.1
• 申請(qǐng)日: 2008-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101362702A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸豫;余勃;姜偉;伍曉春
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C225/36
• 分類號(hào): C07C225/36;A61K31/135;A61P35/00
• 代理公司: 南昌新天下專利代理有限公司
• 代理人: 施秀瑾

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及大黃素衍生物及其在制備用于治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥目前已經(jīng)成為威脅人類健康和生活素質(zhì)的最大的疾病之一，利用我國(guó)豐富的 自然資源，從中尋找前有效單體，并通過(guò)修飾改造獲得高效、高選擇性、低毒的抗癌 藥物是當(dāng)前抗癌藥物的主要研究方向。

已在多種中草藥中分離得到的活性成分大黃素已經(jīng)證實(shí)具有一定的抗癌活性，主 要是通過(guò)抑制癌細(xì)胞的DNA合成，但是由于大黃素的抗癌活性不夠高，目前未能在臨 床上作為抗癌藥物使用。古練權(quán)等人的中國(guó)發(fā)明專利ZL200310112459.2對(duì)大黃素的6 位和8位進(jìn)行了改造，引入含氮的基團(tuán)，所得衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用，并 且對(duì)正常細(xì)胞毒性顯著降低。

以天然產(chǎn)物中的活性成分為母體化合物，根據(jù)藥物分子學(xué)的原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾， 設(shè)計(jì)出可能具有高活性、低毒副作用的半合成化合物，從而發(fā)現(xiàn)可能應(yīng)用于臨床的新 分子實(shí)體是目前新藥開(kāi)發(fā)的一種重要手段。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的大黃素衍生物，及其在用于治療癌癥的 藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明的大黃素衍生物為以下式I所示：

式I

式I中的R₁，R₂，R₃所代表的基團(tuán)為：

R₁為CH₃；R₂為CH₃；R₃為NHCH₂CH₂N(CH₃)₂，NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂，NHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂， NHCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂。

本發(fā)明所述的大黃素衍生物，是從虎仗、大黃等中藥中提取，經(jīng)分離純化得到的 大黃素經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾得到的化合物。

制備本發(fā)明的大黃素衍生物的反應(yīng)如以下反應(yīng)式所示：

通過(guò)體外癌細(xì)胞抑制試驗(yàn)表明，本發(fā)明的大黃素衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞諸如白血 病細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞等有顯著的抑制作用，而對(duì)正常細(xì)胞毒性較低。尤 其對(duì)肺癌細(xì)胞(A-549)具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性；比大黃素高4倍以上。因此發(fā)明的大黃 素衍生物可用于制備治療癌癥的藥物。

本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的藥物，其含有上述本發(fā)明的大黃素衍生物以 及藥學(xué)上可接受的輔助劑。該藥物可以制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或 乳劑的形式使用，其給藥途徑可為口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明：

實(shí)施例1。

大黃素(1)的分離、提取及純化。

稱取1Kg虎仗，粉碎過(guò)20目篩，用95％工業(yè)酒精，在水浴上回流提取兩次，合并 濾液，減壓濃縮到500ml，加入3Mol硫酸100-500ml，回流0.5-1h后加入1500ml水， 靜置過(guò)夜，抽濾干燥，得180g粉紅色粉末。將得到的紅色粉末放入索氏提取器，用乙 醚提取至索氏提取器中乙醚接近無(wú)色，先用5％(w/w)NaHCO₃溶液(6×100ml)，萃取 乙醚層，水相拋棄。再用5％(w/w)Na₂CO₃溶液(8×100ml)，萃取乙醚層，合并前2 ×100ml萃取液用5Mol.鹽酸調(diào)pH＜4，過(guò)濾、干燥、經(jīng)丙酮結(jié)晶，得到桔黃色結(jié)晶2.75g 化合物大黃素(1)，產(chǎn)物經(jīng)IR，NMR，Ms和元素分析數(shù)據(jù)確認(rèn)。