[發明專利]α-酮戊二酸鎂在制備抗心腦缺血疾病藥物中的應用

無效

• 申請號: 200810106403.9
• 申請日: 2008-05-13
• 公開（公告）號: CN101579331A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發明（設計）人: 溫守明;陳小平;趙鋒;劉文堯
• 申請（專利權）人: 北京嘉事聯博醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/194
• 分類號: A61K31/194;A61P9/10;A61P9/06;A61P3/12
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技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體地說是涉及α-酮戊二酸鎂在制備預防 和治療缺血性心腦疾病藥物和保健品中的應用。

背景技術

鎂是生物體內最重要的化學元素之一，是細胞內僅次于鉀的陽離子。三大物 質的代謝，許多酶的活性，能量的產生，鈉、鉀、鈣的轉運，神經肌肉興奮性的 調節，都需要鎂離子的參與。鎂能催化或激活多種酶系統，是許多酶系的輔助因 子或激活劑；是體內ATP產生和發揮作用所必需的陽離子；參與體內氧化磷酸 化過程、DNA及RNA的產生、蛋白質的合成以及所有膜的結構；鎂及Mg²⁺- ATP螯合物對糖酵解具有調節作用；鎂是天然的生理性Ca²⁺拮抗劑，阻止鈣內 流，緩解細胞內鈣超載，調節細胞內鈣失衡；還可維持細胞內K⁺的穩定和舒張 腦血管；還可調節體液滲透壓和酸堿平衡。

鎂缺乏時，平滑肌收縮增強，血清脂質增高并通過影響凝血酶而使血液凝 集，引起高血壓，動脈硬化和缺血性心臟病等。心肌缺血時常導致細胞內低鎂， 使多種依賴鎂離子的能量代謝酶活性降低；同時因失去鎂離子對鈣離子的天然 拮抗作用，線粒體內大量鈣離子聚積，氧化磷酸化受損，使能量代謝發生障礙， 可見鎂離子對心肌的功能起著十分重要的作用。

α-酮戊二酸又稱為2-氧代戊二酸、2-氧代-1，5-戊二酸、α-羰基戊二酸。為 白色或類白色結晶或結晶性粉末，無色，易溶于水。α-酮戊二酸是生物體內物 質和能量代謝的重要物質，是糖、脂、某些氨基酸代謝聯系和互變的樞紐，是 生物體產生CO₂和能量主要途徑的關鍵物質。當人機體內α-酮戊二酸缺乏時， 可以引起營養不良、免疫力低下等很多相關方面的疾病。

發明內容

本發明人經過研究發現α-酮戊二酸鎂具有補充鎂離子，激活各種酶活性， 增加能量供給，減輕組織缺血、缺氧狀態，促進鉀內流，降低氧耗，拮抗鈣離 子內流，具有鈣拮抗和膜穩定作用，可防止鈣超載所引起的細胞毒性作用，緩 解冠脈痙攣，增加供血，從而具有抗組織缺血的新用途，因此，可用于心肌缺 血、冠心病、心絞痛、心肌梗塞以及腦中風、腦缺血等心腦缺血性疾病的治療 或預防，也可以用于心律失常的治療，以及各種原因所致的鎂缺乏癥或低鎂血 癥。

本發明的α-酮戊二酸鎂是α-酮戊二酸與氧化鎂反應制備而得的固體，添加適 量的各種稀釋劑和輔料，可以通過常規技術制備各種藥用制劑如片劑、膠囊、 顆粒、口服液、注射液，以及保健品。

下面以藥效試驗例對本發明作進一步的說明

藥效試驗例1?α-酮戊二酸鎂對大鼠心肌缺血的影響

取Wistar大鼠，用戊巴比妥鈉(40mg/kg)ip麻醉，肝素0.2g/只ip抗凝。10min 后處死，迅速取出心臟，置于裝有4℃的K-H液的平皿中，迅速進行主動脈插管， 將心臟懸于Langendorff裝置上恒壓灌流(80cm?H₂O)，心臟外罩一保溫罩以保持 溫度和濕度，溫度(37±0.5)℃。灌注液為用95％O₂+5％CO₂飽和的K-H液，控制流 速7～8ml/min。

將模型成功的大鼠隨機分為6組：(1)正常灌注組：K-H液平衡30min；(2)單 純缺血再灌注組：K-H液平衡15min后，缺血30min，再灌注40min；(3)α-酮戊二 酸鎂大劑量灌注組：K-H液中加入3.4mmol/Lα-酮戊二酸鎂，平衡15min后。缺 血30min，再灌注40min；(4)α-酮戊二酸鎂中劑量灌注組：K-H液中加入1.7mmol/L α-酮戊二酸鎂；(5)α-酮戊二酸鎂小劑量灌注組：K-H液中加入0.85mmol/L?α-酮 戊二酸鎂；(6)MgSO₄灌注組：K-H液中加入1.7mmol/L硫酸鎂。

冠脈流出液中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CK)的活性測定收集復 灌30min時的冠脈流出液，按照試劑盒方法進行測定。結果見表1