[發明專利]一種新型的煙酸控釋制劑

無效

• 申請號: 200810097495.9
• 申請日: 2008-05-30
• 公開（公告）號: CN101380290A
• 公開（公告）日: 2009-03-11
• 發明（設計）人: 崔然雄;柳柄煥;鄭鏞美;張宰常
• 申請（專利權）人: 漢城制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/22;A61K31/455;A61K47/38;A61K47/32;A61P3/06
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司
• 代理人: 鄭小粵

技術領域

本發明涉及一種煙酸控釋口服制劑。特別地，本發明涉及一種煙酸控釋制劑，包含用于治療高脂血癥的煙酸；羥丙基甲基纖維素；和羧基乙烯基聚合物，其中當口服給藥時，所述的羧丙基甲基纖維素吸收水分形成水溶性的基質系統，從而控制藥物釋出，所述的羧基乙烯基聚合物根據pH值控制藥物的釋出，并且所述的羥丙基甲基纖維素和羧基乙烯基聚合物以預定比例混合。因此，和其它商品化的制劑不同，本發明的煙酸控釋制劑在預期的時間期限內一直都維持它的基質形狀直到全部釋出，并且保持它的釋出模式，而沒有起伏現象。另外，在胃腸道中可以精確地控制藥物的釋出以提高生物藥效率。因此，本發明的煙酸控釋制劑能將其生物藥效率維持在所希望的范圍內，這可用于長期治療高脂血癥，同時減少了通常與煙酸制劑有關的副作用。

背景技術

高脂血癥或血脂的升高伴隨著心血管疾病和動脈粥樣硬化發病率的增加。

已經研發了一些類型的降血脂藥物以治療被診斷為心血管疾病的高脂血癥，高膽固醇血癥或脂質代謝異常(normolipidemics)。一般而言，這些藥物通過(1)減少血清脂蛋白或脂質的產生；或(2)通過增加它們從血清或血漿中的排除而起作用。

在過去，已經提出很多降低升高的膽固醇水平和增加HDL膽固醇水平的方法。有代表性地，這些方法包括日常飲食和/或調血脂或降血脂藥物的每日給藥。另一種被建議的方法涉及通過連續流動過濾系統進行定期血漿降解(periodic?plasmadilapidation)，如美國專利號4,895,558中所描述的。

降低血清脂蛋白或脂質濃度的藥物包括HMG-CoA還原酶的抑制劑，它是膽固醇的生物合成途徑中的速率控制酶。然而，在高脂血癥病人的長期治療中，已知HMG-CoA還原酶抑制劑誘導橫紋肌溶解癥，性激素形成紊亂，肝毒性，并且當對孕婦給藥時，對胎兒產生傷害。

降低血清膽固醇的其它藥物包括，例如，尼克酸，膽汁酸螯合劑，例如，消膽胺，降脂寧，降膽葡胺(Secholex^TM和Polidexide^TM)，普羅布考(probucol)和美國專利號3.674.836中公開的相關化合物，保脂妥(羅納-普郎克)，衛材(Eisai)E5050(一種N取代的乙醇胺衍生物)，伊馬昔爾(HOE-402)，四氫利潑斯汀(tetrahydrolipstatin)(THL)，isitigmastanyl磷酰膽堿(SPC，Roche)，氨基化環糊精(Tanabe?Seiyoku)，味精AJ-814(甘菊環衍生物)，甲亞油酰胺(Sumitomo)，山德士58-035，美國CyanimidCL-277,082和CL-283,546(二取代尿素衍生物)，ronitol(其具有對應尼克酸的醇)，新霉素，p-氨基水楊酸，阿斯匹林，季胺聚二烯丙基二甲基氯化銨和例如美國專利號4,027,009中公開的紫羅烯，例如美國專利號4,759,923中公開的聚二烯丙基甲基胺衍生物，在多種魚油補品中發現的ω-3-脂肪酸，纖維酸衍生物，例如吉非洛齊，降固醇酸，苯扎貝特，非諾貝特，環丙貝特和克利貝特，和其它已知的例如在美國專利號5,200,424，歐洲專利申請號0065835A1，歐洲專利號164-698-A，英國專利號1,586,152，和英國專利申請號2162-179-A中描述的那些降低血清膽固醇的藥物。

將尼克酸，也被稱為煙酸，用于治療高脂血癥或高膽固醇血癥已經很多年了。人們早就知道這種化合物對降低人體中的總膽固醇，VLDL膽固醇和VLDL膽固醇殘余物，LDL膽固醇，甘油三酯和已知的“Lp(a)”的載脂蛋白顯示出有益的作用，并且同時增加所需要的HDL膽固醇。

通常，尼克酸每天飯后給藥三次。如Knopp等詳述的，已知這種給藥法對血脂提供一種非常有益的作用[＂Contrasting?Effects?of?Unmodified?and?Time-release?Formsof?Niacin?on?Lipoprotein?in?Hyperlipidemic?Subjects:Clues?to?Mechanism?of?Actionof?Niacin＂:Metabolism(34)7:642-647(1985)]。而這種給藥法在產生有益作用的同時，服用尼克酸的高脂血癥患者常常發生皮膚發紅等癥狀。