[發明專利]含有吡唑并三嗪鎓的頭孢類衍生物

有效

• 申請號: 200810096629.5
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101298454A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有吡唑并三嗪鎓的頭孢類衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。

2、背景技術

自1948年Brotsu發現頭孢菌素以來，頭孢類抗生素發展很快，根據其研發的年代、抗菌譜、抗菌特點、藥動學特點和對β-內酰胺酶的穩定性以及腎毒性，將其分為一、二、三、四代。

第四代頭孢抗生素在其3位具有季銨陽離子，有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但隨著臨床使用時間的延長，逐漸出現耐藥性。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括鹽酸頭孢吡肟、硫酸頭孢噻利、鹽酸頭孢唑蘭、硫酸頭孢匹羅，3位側鏈均通過亞甲基連有含有氮鎓離子的雜環。其中，頭孢唑蘭和頭孢匹羅在3位具有含有N+作為環組成原子的稠合雜環，顯示了廣譜的抗菌活性，但因為長期用藥，藥物敏感性下降。

硫酸頭孢匹羅和鹽酸頭孢唑蘭的結構如下所示：

硫酸頭孢匹羅????????鹽酸頭孢唑蘭

因此，臨床上仍然需要開發抗菌譜廣和抗菌活性強的抗菌藥物。

3、發明內容

本發明合成了一系列抗菌譜廣、抗菌活性好的頭孢烯抗菌素，具體技術方案如下：

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物、及其鹽或酯的水合物：

其中：R¹、R²分別獨立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基，低級烷氧基，低級烷酰胺基或胺基烷酰基；

R³代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基，被C_1-2烷基取代或未被取代的低級環烷基或苯基；

R⁴、R⁵分別獨立的代表氫原子或氨基保護基；

X代表N或CH。

優選化合物為：

其中：R¹、R²分別獨立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰胺基或胺基C_0-4烷酰基；

R³代表氫原子，C_3-5環烷基或被鹵素原子、羧基取代或未被取代的C_1-4烷基；

R⁴、R⁵分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，

所述的氨基保護基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙酰基、膦酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；

X代表N或CH。

進一步優選的化合物為：

其中：R¹、R²分別獨立的代表氫原子，羥基，甲基，甲氧基，乙酰胺基或胺基甲酰基；

R³代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丁酸基或氟代甲基；

R⁴、R⁵分別獨立的代表氫原子或磷酰基；

X代表N或CH。

表1本發明部分化合物