[發明專利]8－氮雜前列腺素衍生化合物以及包含該化合物作為活性成分的藥物

無效

• 申請號: 200810095385.9
• 申請日: 2003-03-04
• 公開（公告）號: CN101302180A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: 谷耕輔;小林馨;丸山透;神戶透;小川干男;代谷務
• 申請（專利權）人: 小野藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27;C07D409/06;C07D417/06;C07D417/12;C07D413/06;C07D263/24;C07D405/12;C07D409/12;C07D405/06;A61K31/4015;A61K31/4025;A61K31/427;A61K31/421
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

1.式(I)所代表的8-氮雜前列腺素衍生化合物，其可藥用的鹽或其環糊精包合物：

其中T為(1)氧原子或(2)硫原子；

X為(1)-CH₂-，(2)-O-或(3)-S-；

A為A¹或A²；

A¹為(1)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-8直鏈亞烷基，(2)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-8直鏈亞烯基或(3)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-8直鏈亞炔基；

A²為-G¹-G²-G³-；

G¹為(1)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C1-4直鏈亞烷基，(2)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-4直鏈亞烯基或(3)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-4直鏈亞炔基；

G²為(1)-Y-，(2)-環1-，(3)-Y-環1-，(4)-環1-Y-或(5)-Y-C1-4亞烷基-環1-；

Y為(1)-S-，(2)-SO-，(3)-SO₂-，(4)-O-或(5)-NR¹-；

R¹為(1)氫原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；

G³為(1)化學鍵，(2)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C1-4直鏈亞烷基，(3)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-4直鏈亞烯基或(4)任選被1-2個C1-4烷基所取代的C2-4直鏈亞炔基；

D為D¹或D²；

D¹為(1)-COOH，(2)-COOR²，(3)四唑-5-基或(4)-CONR³SO₂R⁴；

R²為(1)C1-10烷基，(2)苯基，(3)被苯基取代的C1-10烷基或(4)聯苯基；

R³為(1)氫原子或(2)C1-10烷基；

R⁴為(1)C1-10烷基或(2)苯基；

D²為(1)-CH₂OH，(2)-CH₂OR⁵，(3)羥基，(4)-OR⁵，(5)甲酰基，(6)-CONR⁶R⁷，(7)-CONR⁶SO₂R⁸，(8)-CO-(NH-氨基酸殘基-CO)_m-OH，(9)-O-(CO-氨基酸殘基-NH)_m-H，(10)-COOR⁹，(11)-OCO-R¹⁰，(12)-COO-Z¹-Z²-Z³，或

(13)或

R⁵為C1-10烷基；

R⁶和R⁷每個獨立地為(1)氫原子或(2)C1-10烷基；

R⁸為被苯基取代的C1-10烷基；

R⁹為(1)任選被1-3個取代基所取代的聯苯基取代的C1-10烷基，所述取代基選自C1-10烷基、C1-10烷氧基和鹵素或(2)被1-3個選自C1-10烷基、C1-10烷氧基和鹵原子的取代基取代的聯苯基；

R¹⁰為(1)苯基或(2)C1-10烷基；

m為1或2；

Z¹為(1)C1-15亞烷基，(2)C2-15亞烯基或(3)C2-15亞炔基；

Z²為(1)-CO-，(2)-OCO-，(3)-COO-，(4)-CONR^Z1-，(5)-NR^Z2CO-，(6)-O-，(7)-S-，(8)-SO₂-，(9)-SO₂-NR^Z2-，(10)-NR^Z2SO₂-，(11)-NR^Z3-，(12)-NR^Z4CONR^Z5-，(13)-NR^Z6COO-，(14)-OCONR^Z7-或(15)-OCOO-；

Z³為(1)氫原子，(2)C1-15烷基，(3)C2-15鏈烯基，(4)C2-15炔基，(5)環Z或(6)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-NR^Z8-或環Z取代的C1-10烷基；

環Z為(1)可為部分或全部飽和的C3-15單-、二-或三-碳環芳基，或(2)可為部分或全部飽和并含有1-4個選自氧、氮和硫原子的雜原子的3-至15-員單-、二-或三-雜環芳基；

R^Z1、R^Z2、R^Z3、R^Z4、R^Z5、R^Z6、R^Z7和R^Z8每個獨立地為氫原子或C1-15烷基；

R^Z1和Z³可以與同它們相連的氮原子一起形成5-至7-員飽和的單-雜環，并且該雜環可含有另外一個選自氧、氮和硫原子的雜原子；

環Z以及由R^Z1、Z³和與它們相連的氮原子形成的飽和的單-雜環可被1-3個選自下列(1)-(4)的基團所取代：

(1)C1-15烷基，(2)C2-15鏈烯基，(3)C2-15炔基，(4)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或C1-10烷基-NR^Z9-取代的C1-10烷基；

R^Z9為氫原子或C1-10烷基；

E為E¹或E²；

E¹為

R¹¹為(1)C1-10烷基，(2)C1-10烷硫基，(3)被C3-8環烷基取代的C1-10烷基，(4)被環2取代的C1-10烷基或(5)被-W¹-W²-環2取代的C1-10烷基；

W¹為(1)-O-，(2)-S-，(3)-SO-，(4)-SO₂-，(5)-NR^11-1-，(6)羰基，(7)-NR^11-1SO₂-，(8)羰基氨基或(9)氨基羰基；

R^11-1為(1)氫原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；

W²為(1)化學鍵或(2)任選被C1-4烷基、鹵素或羥基取代的C1-8烷基；

E²為(1)U¹-U²-U³或(2)環4；

U¹為(1)C1-4亞烷基，(2)C2-4亞烯基，(3)C2-4亞炔基，(4)-環3-，(5)C1-4亞烷基-環3-，(6)C2-4亞烯基-環3-或(7)C2-4亞炔基-環3-；

U²為(1)化學鍵，(2)-CH₂-，(3)-CHOH-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO₂-，(8)-NR¹²-，(9)羰基，(10)-NR¹²SO₂-，(11)羰基氨基或(12)氨基羰基；

R¹²為(1)氫原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；

U³為(1)任選被1-3個取代基所取代的C1-8烷基，所述取代基選自C1-10烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基和NR¹³R¹⁴，(2)任選被1-3個取代基所取代的C2-8鏈烯基，所述取代基選自C1-10烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基和-NR¹³R¹⁴，(3)任選被1-3個取代基所取代的C2-8炔基，所述取代基選自C1-10烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基和-NR¹³R¹⁴，(4)被環4取代的C1-8烷基或(5)環4；

R¹³和R¹⁴每個獨立地為(1)氫原子或(2)C1-10烷基；

環1、環2、環3或環4可被1-5個R所取代；

R是(1)C1-10烷基，(2)C2-10鏈烯基，(3)C2-10炔基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)鹵素，(7)羥基，(8)硝基，(9)-NR¹⁵R¹⁶，(10)被C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(11)被1-3個鹵原子取代的C1-10烷基，(12)被1-3個鹵原子取代的C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(13)被-NR¹⁵R¹⁶取代的C1-10烷基，(14)環5，(15)-O-環5，(16)被環5取代的C1-10烷基，(17)被環5取代的C2-10鏈烯基，(18)被環5取代的C2-10炔基，(19)被環5取代的C1-10烷氧基，(20)被-O-環5取代的C1-10烷基，(21)COOR¹⁷，(22)被1-4個鹵原子取代的C1-10烷氧基，(23)甲酰基，(24)被羥基取代的C1-10烷基或(25)C2-10酰基；

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷每個獨立地為(1)氫原子或(2)C1-10烷基；

環5可被1-3個選自下列(1)-(9)的取代基所取代：

(1)C1-10烷基，(2)C2-10鏈烯基，(3)C2-10炔基，(4)C1-10烷氧基，(5)被C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(6)鹵原子，(7)羥基，(8)被1-3個鹵原子取代的C1-10烷基，(9)被1-3個鹵原子取代的C1-10烷氧基取代的C1-10烷基；

環1、環2、環3、環4和環5每個獨立地為，

(1)部分或全部飽和的C3-15單-、二-或三-碳環芳基或(2)部分或全部飽和并含有選自1-4個氮、1-2個氧和/或1-2個硫原子的雜原子的3-至15-員單-、二-或三-雜環芳基；并且

其中

1)當E為E²，E²為U¹-U²-U³，并且U¹為C2亞烷基或C2亞烯基時，U²不是-CHOH-，

2)當U³為至少被一個羥基取代的C1-8烷基時，U¹-U²不為C2亞烷基或C2亞烯基，

3)當A為A¹并且D為D¹時，E不為E¹，

4)當T為氧原子，X為-CH₂-，D為D¹，D¹為COOH，A為A¹，A¹為C2-8直鏈亞烷基，E為E²，E²為U¹-U²-U³，U¹為C1-4亞烷基并且U³為C1-8烷基時，U²不為化學鍵、-CH₂-、-NR¹²-或羰基，

5)當T為氧原子，X為-CH₂-，D為D¹，D¹為COOH，A為A²，G¹為C1-4亞烷基，G²為-O-或-NR¹-，G³為化學鍵或C1-4亞烷基，E為E²，E²為U¹-U²-U³，U¹為C1-4亞烷基并且U³為C1-8烷基時，U²不為化學鍵、-CH₂-、-NR¹²-或羰基，

6)當T為氧原子，X為-CH₂-，D為D¹，E為E²，E²為U¹-U²-U³，U¹為C2亞烷基或C2亞烯基并且U²為-CO-時，那么A不為A¹，

7)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸和4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸被排除在外。