[發(fā)明專利]一種新的制備手性氨氯地平的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810094428.1
• 申請(qǐng)日: 2008-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101570506A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張猛;劉威
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京科萊博醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90;C07B57/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 李華英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種在硼酸催化下，將氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體混合物拆 分成R(+)和S(-)-氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體的方法。

背景技術(shù)

消旋的氨氯地平及其鹽是長(zhǎng)效鈣離子通道阻斷劑，臨床用于治療 高血壓、心絞痛及充血性心力衰竭。氨氯地平的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(R (+)和S(-)-氨氯地平)及其鹽具有不同的藥理特性。J.E.Arrowsmith 等人對(duì)氨氯地平進(jìn)行的藥理、藥效研究表明，S(-)-氨氯地平是更強(qiáng) 的鈣離子通道阻斷劑，在同等劑量下，S(-)-氨氯地平的藥效是消旋 氨氯地平的藥效的二倍。而R(+)--氨氯地平在鈣離子通道阻斷方面 較弱，但可用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。

R(+)--氨氯地平和S(-)-氨氯地平結(jié)構(gòu)如下：

R-(+)-氨氯地平???????????????????????????S-(-)-氨氯地平

早期公開(kāi)的氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體的制備是通過(guò)氨氯地平制備過(guò)程 中的中間體或衍生物進(jìn)行拆分的，不易用于工業(yè)生產(chǎn)。輝瑞公司發(fā)明 了一種采用二甲基亞砜(DMSO)和手性酒石酸拆分氨氯地平的可行性方 法(WO9525722)，使得氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體的大規(guī)模制備成為可能。 然而，按照FDA對(duì)藥物溶劑殘留的規(guī)定，原料藥及其制劑中的DMSO 溶劑殘留量不得超過(guò)0.5％。按照WO9525722所述的方法，拆分步驟出 現(xiàn)在制備光學(xué)純氨氯地平的最后步驟中，由于DMSO具有高沸點(diǎn)，通常 不容易除凈，在一定程度上增加了后處理的難度。US6,822,099和 WO03/035623公開(kāi)了采用N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和手性酒石酸拆 分氨氯地平的方法。隨后，印度的Emcure醫(yī)藥有限公司公開(kāi)了采用N， N-二甲基甲酰胺(DMF)與助溶劑組成的混合溶劑和手性酒石酸拆分氨 氯地平的可行性方法(WO2006043148)。這兩種方法也是通過(guò)形成溶 劑化物達(dá)到拆分目的，溶劑用量較大。我們對(duì)上述公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn) 行了驗(yàn)證，得到的S(-)-氨氯地平光學(xué)純度仍然達(dá)不到藥用要求。 此外，按照WO2006043148的實(shí)施例中記載的實(shí)驗(yàn)操作方法，當(dāng)不添加 助溶劑、單獨(dú)使用DMF做溶劑、采用手性酒石酸拆分氨氯地平時(shí)，達(dá) 不到手性拆分的目的。

最近，揚(yáng)子江藥業(yè)上海海尼藥業(yè)有限公司公開(kāi)了采用N-甲基吡咯 烷酮(NMP)作為溶劑，加入手性氨氯地平酒石酸鹽晶種誘導(dǎo)沉淀拆分 得到R(+)或S(-)-氨氯地平的方法(CN1915974)。該發(fā)明與上述 提到的發(fā)明的不同之處還在于使用靜止析晶而不是攪拌析出晶體。事 實(shí)上，靜止析晶和加入晶種誘導(dǎo)是該工藝的必須條件，當(dāng)加入晶種后 采用攪拌方法代替靜止析晶時(shí)，無(wú)法得到光學(xué)純度的產(chǎn)物；同樣當(dāng)不 加入晶種誘導(dǎo)時(shí)，也無(wú)法完成氨氯地平的拆分。此外，該方法對(duì)溫度 要求高，在室溫和5℃析出不同的溶劑化產(chǎn)物，對(duì)于產(chǎn)業(yè)化操作有一 定難度；并且拆分收率較低，時(shí)間長(zhǎng)；當(dāng)僅需要一種手性氨氯地平異 構(gòu)體時(shí)，手性酒石酸用量較多(每摩爾消旋氨氯地平需使用0.5-0.55 摩爾當(dāng)量手性酒石酸)，在一定程度上增加了成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)為溶劑對(duì)氨氯地平 光學(xué)異構(gòu)體的拆分進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NMP中存在少量硼酸時(shí)， 可以不需要晶種誘導(dǎo)，并且不必靜止析晶，就可以以高收率得到高光 學(xué)純度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平酒石酸鹽的溶劑化物沉淀，經(jīng) 游離即可以得到高光學(xué)純度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平。本發(fā)明 的方法拆分時(shí)間短，每摩爾消旋氨氯地平僅需使用0.2-0.3摩爾當(dāng)量 手性酒石酸。

本發(fā)明涉及一種新的拆分消旋氨氯地平的方法，所用拆分試劑是 L-或D-酒石酸，溶劑是N-甲基吡咯烷酮(NMP)或NMP與助溶劑的混 合溶劑。在本發(fā)明的方法中，采用硼酸催化，減少了拆分試劑用量， 縮短了所用的時(shí)間，高重現(xiàn)性地得到了高光學(xué)純度R(+)和/或S(-) -氨氯地平。

本發(fā)明提供了分離氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體混合物的方法，其特征在 于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光學(xué)異構(gòu)體混合物與L-或D-酒石酸 在作為溶劑的NMP或者是NMP與助溶劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到R (+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸鹽的溶劑化物沉 淀。