[發(fā)明專利]新的伏立康唑廣譜抗真菌藥物化合物、其組合物及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810094145.7
• 申請(qǐng)日: 2008-05-05
• 公開（公告）號(hào): CN101575330A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸文歧;黃慧敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14;A61K31/506;A61P31/10
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉丹妮;郭廣迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種新的廣譜抗真菌藥物化合物、一種廣譜抗真菌藥物組合物、所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應(yīng)用以及所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染的藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

鑒于目前全球嚴(yán)重真菌感染發(fā)生率持續(xù)上升，尤其是免疫受損人群(如腫瘤患者、艾滋病患者、器官移植患者等)的真菌感染死亡率頗高，全球病原菌的流行病學(xué)發(fā)生了顯著改變：念珠菌屬目前仍是深部真菌感染最常見病原體，其中白色念珠菌感染明顯下降，非白色念珠菌感染增多；氟康唑固有耐藥菌株——光滑念珠菌、克柔氏念珠菌及霉菌(特別是曲霉菌)感染明顯上升；深部真菌對(duì)氟康唑耐藥率逐年顯著上升，國內(nèi)由2001年的10.3％上升到2004年的25.8％。導(dǎo)致臨床上迫切需要廣譜、強(qiáng)效、安全、經(jīng)濟(jì)的抗真菌新藥。?

現(xiàn)有輝瑞公司的注射用伏立康唑(威凡)為環(huán)糊精包裹后的凍干制劑，生產(chǎn)成本較高，價(jià)錢昂貴。并且，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，環(huán)糊精具有一定的腎毒性。?

由麗珠集團(tuán)及國內(nèi)一些廠家原來生產(chǎn)的第一代伏立康唑，化學(xué)名稱為“(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇”的化合物，抗菌譜窄并有藥物相互作用和耐藥性等問題，而且日趨嚴(yán)重，尤其是國內(nèi)耐藥率呈明顯的上升趨勢(shì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國外的耐藥率。?

原有的第一代伏立康唑?yàn)槿缦禄衔铮?

化學(xué)名稱：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇?

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：?

分子式：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.32?

該化合物穩(wěn)定性很差，在常溫狀態(tài)下很難長(zhǎng)期保存使用。同時(shí)容易造成不良反應(yīng)(參見《肺部真菌感染治療進(jìn)展》北京安貞醫(yī)院呼吸科，高元明)，輝瑞公司的注射用伏立康唑說明書中也有關(guān)于不良反應(yīng)的詳細(xì)記載，其不良反應(yīng)主要包括：?

1、視覺障礙?

和伏立康唑有關(guān)的視覺障礙較為常見。臨床試驗(yàn)中，大約30％的患者曾出現(xiàn)過視覺改變、視覺增強(qiáng)、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導(dǎo)致停藥者。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。?

雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網(wǎng)膜，但其作用機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)研究中，以健康志愿者為對(duì)象研究了伏立康唑治療28天對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測(cè)視網(wǎng)膜中的電流情況。停藥后14天視網(wǎng)膜電圖、視野和色覺即恢復(fù)正常。伏立康唑?qū)σ曈X的影響在用藥早期即可發(fā)生，并持續(xù)存在于整個(gè)用藥期間。有證據(jù)表明視覺障礙與多次給藥有關(guān)。?

2、皮膚反應(yīng)?

臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組發(fā)生皮膚反應(yīng)者較為常見。這些皮膚不良事件的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。但通常這些患者同時(shí)還患有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾?病，需要同時(shí)接受多種治療。在臨床試驗(yàn)中，與伏立康唑有關(guān)的皮疹發(fā)生率為6％(86/1493)。大多數(shù)的皮疹為輕到中度，包括Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現(xiàn)皮疹，必須進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過敏的報(bào)道，光敏反應(yīng)在長(zhǎng)期治療的患者中較為多見。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)極少見。伏立康唑治療期間不得不避免強(qiáng)烈的目光直射。?

發(fā)明內(nèi)容

下面詳細(xì)討論本發(fā)明各種實(shí)施方案的制備和使用，但應(yīng)該理解，本發(fā)明提供了許多適用的發(fā)明構(gòu)思，其可以體現(xiàn)在各種各樣的具體方面上。本文討論的具體實(shí)施方案僅僅是制備和使用本發(fā)明的具體方式的舉例說明，并不限制本發(fā)明的范圍。?

本發(fā)明的一個(gè)目的在于，提供一種新的廣譜抗真菌的藥物化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供一種廣譜抗真菌的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染的藥物中的應(yīng)用。?

針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：?