[發明專利]3－O－烷基－5,6－O－(1－甲基乙叉基)－L－抗壞血酸的制造方法以及5,6－O－(1－甲基乙叉基)－L－抗壞血酸的制造方法

無效

• 申請號: 200810093302.2
• 申請日: 2008-04-18
• 公開（公告）號: CN101302207A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: 久津間輝雄
• 申請（專利權）人: 日本海博克斯股份有限公司
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 陳建全

技術領域

本發明涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法以及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法。更詳細地說，涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法，其包括以酸性化合物作為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮反應而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使該第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑在堿的存在下反應而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序，其特征在于，前述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下進行；還涉及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法，其特征在于，以酸性化合物作為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮在2，2-二甲氧基丙烷的存在下反應來制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸。

背景技術

下式(1)所示的3-O-烷基-L-抗壞血酸是具有優良的抗氧化作用和自由基捕獲作用、且與L-抗壞血酸相比脂溶性和穩定性更大的抗壞血酸衍生物。已知3-O-烷基-L-抗壞血酸表現出抑癌作用、抗炎作用、冠狀動脈保護作用等多種生物活性作用。另外，3-O-烷基-L-抗壞血酸也顯示出紫外線保護作用、生發作用等，3-O-乙基-L-抗壞血酸以上述作用為目的被混入化妝品中以供實用。

作為該3-O-烷基-L-抗壞血酸的制造原料，下式(2)所示的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸極其有用。因此，關于3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法，目前報道了很多研究結果。

現有的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的主要制造方法，是包括如下兩個工序的方法(專利文獻1、2、3，非專利文獻1、2、3)：使L-抗壞血酸(下式(3))與丙酮在酸催化劑的存在下反應而合成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸(下式(4))的第一工序，和將該5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸分離提純后、在二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中、并在碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下使5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基溴等烷基化劑反應而得到3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序。即，該方法是需要如下的兩個反應體系的方法：將反應中間產物5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸從反應體系中暫時分離出來并重新溶解到新的溶劑中之后再進行后段反應。

該現有的方法存在如下問題。

第一個問題是，在第一工序中，使L-抗壞血酸與丙酮反應時使用的酸催化劑的量遠比通常的反應中使用的催化劑量多。作為在此使用的酸催化劑，報道有氯化鋅(專利文獻4)、五氯化銻(專利文獻5)、發煙硫酸(專利文獻6)、濃硫酸(專利文獻7)、三氟化硼乙醚絡合物(專利文獻8)、硫酸銅(非專利文獻4)、乙酰氯(非專利文獻5，6)、對甲苯磺酸(非專利文獻7)等多種酸性化合物。但是，上述方法中使用的酸催化劑的使用量毫無例外地非常多，相對于L-抗壞血酸1mol為0.3mol以上，根據情況有時在2～6mol以上。

因此，由于第一工序的反應液為強酸性狀態，因而使必須在堿存在下進行的第二工序在該反應液中進行較困難，所以沒有其他辦法，只能如上所述將5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸從反應液中暫時分離出來，在與第一工序不同的反應體系中進行第二工序。另外，由于從第一工序的反應液中析出的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結晶中混有大量的酸性化合物，因此，需要進行過濾該結晶并在冷丙酮中充分洗滌從而除去酸性化合物的操作。而且，由于僅進行上述洗滌不能將酸性化合物完全除去，因此在5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結晶的保存中，產生由殘留酸性化合物引起5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸分解的問題。

第二個問題是，由于第二工序中使用沸點高且價格高的二甲亞砜或二甲基甲酰胺作為溶劑，因此作為工業制造方法，在經濟上和操作上都不利。在第二工序中使用這些溶劑，是因為它們是為了提高在碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的鈉鹽或鉀鹽的溶解度所必需的。

專利文獻1：美國專利第5061812號

專利文獻2：日本特開昭58-57373g號公報

專利文獻3：日本特開平1-2,28977號公報

專利文獻4：日本特開昭58-131978號公報