[發(fā)明專利]5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽的水合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810093057.5
• 申請(qǐng)日: 1998-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN101412714A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·D·J·布拉克勒;D·C·李;M·J·薩瑟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;A61K31/4436;A61K31/425;A61P3/10
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 林 森

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?8812092.5、申請(qǐng)日為1998年12月14日、 同題的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及新藥物，涉及該藥物的制備方法和涉及該藥物在醫(yī)學(xué) 中的用途。

國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO94/05659公開了具有降低血糖和降低 血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶 基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽(此后也稱作“化合 物(I)”)。

化合物(I)只是作為無水形式被公開的。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)可以 以新的水合物形式存在，該形式特別適合于大批生產(chǎn)和處理。該化合 物可通過特別適合于大規(guī)模制備的有效的、經(jīng)濟(jì)的和可再現(xiàn)的方法制 備。

所述新的水合物還具有有用的藥學(xué)特性，已表明它具體可用于治 療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥。

因此，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基] 噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物(“水合物”)，其特征在于該水合 物：

(i)含有0.2-1.1％(w/w)的水；和

(ii)提供具有764和579cm^-1處峰的紅外光譜；和/或

(iii)提供基本如同圖2提出的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。

該水合物的水含量適合為0.4-0.9％(w/w)，特別是0.5-0.6(w/w)， 例如為0.54(w/w)或0.6(w/w)。

在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述水合物提供基本如同根據(jù)圖1提出的紅 外光譜。

該水合物可以以某些脫水形式存在，當(dāng)其與水(液態(tài)或水蒸汽形式) 接觸時(shí)，又可逆地轉(zhuǎn)化為水合物。本發(fā)明包括所有此類可逆地再水合 形式的水合物。

本發(fā)明包括以純凈形式分離的水合物或與其它物質(zhì)，例如已知的 化合物I的無水形式、上述可逆地再水合形式或任何其它物質(zhì)混合的 形式。

因此，在一個(gè)方面提供分離形式的水合物。

在另一方面，提供純凈形式的水合物。

在又一方面，提供結(jié)晶形式的水合物。

本發(fā)明還提供制備該水合物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基 N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物 從鏈烷醇溶劑(優(yōu)選含有2.0-2.5％(體積)的水，最優(yōu)選含有2.0-2.3％如 2.1％(體積)的水)中結(jié)晶出來。

合適的鏈烷醇溶劑水溶液包括乙醇水溶液、通常為變性乙醇水溶 液和異丙醇水溶液或其混合物。

一般在低溫至室溫下，例如在0-30℃(如25℃)進(jìn)行結(jié)晶和任何重 結(jié)晶；或者可在較高溫度下，例如在30-60℃(如35℃)引發(fā)結(jié)晶，然 后通過使溶劑溫度冷卻至室溫或低溫，例如在0-30℃(如25℃)完成結(jié) 晶。

所述結(jié)晶可通過用該水合物的晶體加晶種來引發(fā)，但這并不是必 需的。

化合物I可根據(jù)已知的方法，例如WO94/05659中公開的方法制 備。WO94/05659公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

在此所用的術(shù)語“預(yù)防與糖尿病有關(guān)的疾病”包括治療諸如胰島 素抗性、受損的葡萄糖耐受性、高胰島素血癥和妊娠糖尿病的疾病。

糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。

與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性，特別是獲得性胰 島素抗性和肥胖癥。與糖尿病有關(guān)的其它疾病包括高血壓、心血管疾 病(尤其是動(dòng)脈粥樣硬化)、某些飲食紊亂(尤其是患有與飲食過少有關(guān) 的疾病如神經(jīng)性厭食癥和與飲食過多有關(guān)的疾病如肥胖癥和神經(jīng)性貪 食癥的患者的食欲和食物攝入調(diào)節(jié))。與糖尿病有關(guān)的其它疾病包括多 囊卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性。

與糖尿病有關(guān)的疾病的并發(fā)癥在此包括腎病、尤其是與II型糖尿 病的發(fā)展有關(guān)的腎病包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化 癥、腎變病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。

在此所用的與給定的溶劑或溶劑混合物有關(guān)的“水溶液”指含有 提供水合物的足夠水，即具有0.2-1.1％(w/w)水的溶劑。

如上所述，本發(fā)明化合物具有治療特性。因而本發(fā)明的水合物用 作活性治療物質(zhì)。

更具體地說，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與某些糖尿 病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的水合物。