[發明專利]用抗CD20抗體治療累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者

無效

• 申請號: 200810092138.3
• 申請日: 2000-07-25
• 公開（公告）號: CN101259270A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: W·H·拉斯泰特
• 申請（專利權）人: 拜奧根IDEC公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K38/21;A61K38/19;A61K38/20;A61K45/06;A61K51/10;C07K16/28;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

發明領域

本發明涉及在放射免疫治療之前降低B細胞淋巴瘤患者骨髓中的癌性B細胞數的方法，該方法包括施用抗CD20抗體。還提供治療累及相關骨髓的淋巴瘤患者的聯合治療方法。

發明背景

B細胞淋巴瘤的放射免疫治療(radioimmunotherapy)由于累及骨髓(marrow?involvement)，即癌性B淋巴細胞對骨髓的浸潤，而受到限制。這在兩個方面使放射免疫治療復雜化：(1)與骨髓中的患病細胞結合的抗體會遞送一定劑量的輻射到骨髓中，從而引起不必要的骨髓抑制；(2)正常細胞和祖先細胞在骨髓中的擁擠(marrow?crowding)將減弱健康骨髓儲備，以致患者實際上比沒有骨髓累及的患者更接近第3或4級血細胞減少。在任一種情況下，當例如采用偶聯同位素如⁹⁰Y或¹³¹I的B細胞損耗抗體時，患者都可能對放射免疫治療有較差的耐受性。因此，骨髓累及程度超過25％的患者一般被排除在放射免疫治療之外。

Wiseman和同事發現，臨床參數基線血小板計數和骨髓累及程度，是接受Y2B8(一種與⁹⁰y偶聯的抗CD20抗體)治療的低級濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者體內血液毒性的準確預測指標。例如，在不累及骨髓的患者中出現第4級血小板減少的患者占8％(2/25)，而這在有0.1-5％骨髓累及的患者中占25％(1/4)，在有5-20％骨髓累及的患者中占45％(5/11)，在有20-25％骨髓累及的患者中占100％(6/6)(Wiseman等，IDEC-Y2B8放射免疫治療：基線的骨髓累及和血小板計數比劑量測定法是更好的血液毒性預報者。血液(Blood)1998，11月增刊，92(10)：417a(1721)Poster?Board#/Session：393-III)。

有用的是，開發降低非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓的累及程度的方法，以便這些患者可以從新的放射免疫治療中受益，并籍此提供另一途徑的療法和減少復發的可能性。本發明提供了這些方法。

發明概述

本發明涉及治療伴隨有骨髓累及的B細胞淋巴瘤患者的方法，該方法包括施用單克隆抗體或其片段，以便降低或緩解所述骨髓累及。具體地，本發明包括在放射免疫治療前降低非霍奇金淋巴瘤患者骨髓中的癌性B細胞數的方法，其包括給所述患者施用有效量的治療性抗體。這些方法也可以用于在施用被細胞毒性部分(如毒素)標記的抗體、或任何可能損害位于浸潤骨髓的靶細胞附近的健康骨髓祖先細胞的免疫治療劑前，降低骨髓累及。

盡管也可以采用針對其它B細胞表面標志的抗體如抗CD19抗體，但優選采用抗CD20抗體。作為靶標的細胞表面蛋白質應具有主要在癌性B細胞上表達而且一般不在正常細胞或B細胞前體上表達的特性，并且當與抗體結合時優選不脫落、內化或調制(modulate)。

術語抗體“片段”包括治療性抗體的任何在治療上有效的部分或衍生物，其能有效地結合目的靶標并產生預期結果。這包括Fab₂片段、Fab片段、Fv片段、域缺失抗體等。優選地，本發明所用抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體，以便該抗體含有能夠刺激人效應子功能(effectorfunctions)的人恒定區結構域。優選的抗體是嵌合抗CD20抗體Rituximab(美國市場上為英國市場上為)。

本發明的最大受益患者將是在采用本公開的免疫治療處理前骨髓累及程度超過25％的患者。這些患者可以通過采用釋放γ射線的同位素(如¹¹¹In)放射性標記的抗體進行預先的診斷顯像來確定。這些患者也可以通過骨髓活組織檢查來確定。

根據Wiseman等的研究，這些患者會由于放射免疫治療而有很高的機率發生血小板減少。然而，由于在放射免疫治療后發生此不良反應的機率將根據骨髓累及的程度而增加，所以具有任何骨髓累及程度的任何患者都將受益于本發明，因為他們將由于本公開治療后放射免疫治療誘發血小板減少的危險性降低而得益。

本發明所用劑量可以隨患者、骨髓累及的程度和所用抗體而改變。嵌合抗CD20抗體如Rituximab可以按每周至少約50mg/m²的劑量持續至少4周給藥。優選的劑量給藥方案是每周約375mg/m²，持續4周。