[發明專利]黃酮化合物作為鉀通道抑制劑的用途

有效

• 申請號: 200810092041.2
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101273984A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 李貴榮;劉柱柏;秦國偉;王紅兵
• 申請（專利權）人: 香港大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P9/06;C07D311/30
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;劉玥

交叉參考相關申請

本申請要求享有2007年3月2日遞交的系列號60/892,556的美國臨時申請權益。

技術領域

本發明涉及黃酮化合物刺槐素及其衍生物和類似物作為鉀通道抑制劑和作為抗心房顫動劑的用途。

背景技術

心心房顫動的(AF)是心律失常的最常見的形式。AF的發病率隨年齡而增加：患病率從50歲人群的0.5％，增加了65歲以上人群的5％，并至80歲以上人群的接近10％(Benjamin等，1998；Wang等，2003)。由于AF增加了死亡、充血性心力衰竭和包括中風在內的栓塞現象的危險，其為發病率和死亡率的一個主要原因(Benjamin等，1998；Wang等，2003)。AF被認為是在老齡人群中的一個影響壽命的威脅，并且因此成為一種主要的公共健康憂慮(Lloyd-Jones等，2004；Lip和Tse，2007)。

抗心律失常藥物療法仍然是抑制AF和其復發的主要方法。第III類抗心律失常藥在治療AF方面有效(Nademanee，1992；Roden，1993)，但具有重要的缺陷，例如誘發嚴重的室性心律失常(例如，長期QT綜合癥)(Roden和Anderson，2006)。因此，目前抑制AF的策略中的一個主要目標是研發優先作用于房性而非室性電參數的抗心律失常藥(Burashnikov等，2007；Blaauw等，2004)。

第III類抗心律失常藥是選擇性延長心肌動作電位持續時間而沒有明顯的心臟抑制的藥物。目前已有的藥物例如索他洛爾和胺碘酮具有第III類性質(Sharma等，1999；Nattel和Singh，1999)，但是它們也有其他作用。索他洛爾也具有導致心臟抑制的第II類作用(β-腎上腺素受體阻斷)，并且在某些易感患者中禁用(D’Aloia等，2005；DeWitt和Waksman，2004)。胺碘酮具有多種電生理學活性，并且由于副作用而受到限制(Nademanee，1992)。

其他第III類抗心律失常藥包括多非利特(UK-68，798)，阿莫蘭特(H234/09)和E-4031。這些化合物，包括索他洛爾，顯示了I_kr的突出的阻斷作用。然而，胺碘酮是I_ks的阻斷劑(Balser等，1991)，并且也阻斷I_Na和Ica。

因為I_kr同時存在于人類心臟的心房和心室中(Wang等，1994；Li等，1996b)，I_kr阻斷劑增加心房和心室中的動作電位持續時間和不應性。理論上，它們代表了用于治療比如AF的心律失常的可能有用的試劑；然而，這些藥物由于其具有在低心率時增加心律失常危險而具有易患性。例如，當使用這些化合物時觀察到尖端扭轉型室性心動過速(torsades?de?points)(Roden和Anderson，2006)。在低心率時的該增強的作用被稱為“逆向頻率依賴性”，其不同于頻率不依賴性或者頻率依賴性作用(Hondeghem，1992)。

在完整的人類心房肌細胞中，已經鑒別了一種超快激活的延遲整流K⁺電流I_kur，也稱為持續外向K⁺電流(I_ksus或者I_so)(Wang等，1993)。這種電流具有與那些在HEK293細胞中穩定表達的克隆的人類心臟K⁺通道hKv1.5類似的性質和動力學(Fedida等，1993)。這種超快激活的延遲整流I_kur被發現功能性存在于人類心臟的心房中，但不存在于心室中(Li等，1996b)。因為I_kur是快速活化的，并且具有有限的慢速失活，I_kur被認為對人類心房的復極化很重要。I_kur的阻斷將會選擇性地減慢在人類心房中復極化和延長不應性，而不會引起心室復極化的延遲。一種選擇性I_kur阻斷劑在去極化后將不會產生心律失常和在用現有第III類藥物治療時觀察到的獲得性長期QT綜合癥。因此，人類心房I_kur和/或人類Kv1.5被認為是研發選擇性抗心房顫動藥物的潛在靶點(Brendel和Peukert，2003；Peukert等，2003)。然而，目前并沒有這種市售可獲得的藥物。

發明簡述