[發明專利]結合至C5和C5A但不阻止C5B形成的補體途徑抑制劑

有效

• 申請號: 200810091622.4
• 申請日: 2002-08-17
• 公開（公告）號: CN101387646A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: M·S·C·馮;C·孫;M·陸;W·孫
• 申請（專利權）人: 建南德克公司
• 主分類號: G01N33/577
• 分類號: G01N33/577;C07K16/18
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 戈 泊

本申請是申請號為02816102.5，申請日為2002年8月17日，發明名稱為“結合至C5和C5A但不阻止C5B形成的補體途徑抑制劑”的中國專利申請的分案申請。

相關申請案的交互參考

本申請案主張2001年8月17日申請的美國臨時專利申請案第60/313,137號的優先權，該案全文以引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及一種炎癥抑制劑，其結合至補體C5和C5a，但不會抑制C5b和CSb-9膜攻擊復合物(MAC)的形成。

背景技術

補體系統在免疫復合物之清除中及在對于傳染因子、外來抗原、病毒感染細胞及腫瘤細胞的免疫反應中起著主要作用。然而，補體系統的不恰當或過量的活化由于嚴重的炎癥和引起的組織破壞，而可導致有害的且甚至可能危急生命的后果。這些后果臨床表現為各種病癥，包括敗血癥休克、心肌以及腸缺血/再灌注損傷(reperfusion injury)、移植排斥、器官衰竭、腎炎、病理炎癥和自身免疫性疾病。舉例而言，敗血癥是引起死亡率的一個主要原因，僅在美國每年可導致超過200,000人死亡。雖然過去幾年在嚴重感染中的治療中取得了重大進步，但是由敗血癥引起的發病率及死亡率仍在增長。因此，抑制補體級聯過量或不受控制的活化可為具有此等疾病和疾患的病人提供臨床受益。

補體系統由一組蛋白質組成，這些蛋白質通常以不活動狀態存在于血清中。此補體系統的活化主要包含兩條截然不同的途徑，分別指定為經典途徑及替代途徑(V.M.Holers，在Clinical Immunology：Principles and Practice中，由R.R.Rich編輯，Mosby Press出版；1996，363-391)。此經典途徑是依賴碳/鎂的級聯，其通常是通過形成抗原-抗體復合物而被激活。其也可以通過使復合有配位基的C-反應蛋白質相結合，并通過包括革蘭氏陰性細菌的諸多病原體，而以不依賴抗體的方式被激活。此替代途徑是依賴鎂的級聯，其通過C3在特定易感表面(例如酵母及細菌的細胞壁多糖類、以及特定的生物聚合材料)上的沉積和活化而被激活。

最新研究顯示，補體也可以通過植物凝血素途徑而被激活，其涉及甘露糖結合植物凝血素的初始結合以及隨后的C2和C4的活化，這與經典途徑是共同的(Matsushita，M.等人著，J.Exp.Med.176：1497-1502(1992)；Suankratay，C.等人著，J.Immunol.160：3006-3013(1998))。積累的跡象表明這種替代途徑參與了經典途徑和植物凝血素途徑兩者的活性的擴大(Suankratay，C，ibid；Parries，T.C.等人著，Mol.Immunol.27：1155-1161(1990))。補體途徑的活化生成了補體蛋白質的生物活性片段，例如C3a、C4a及C5a過敏毒素以及C5b-9膜攻擊復合物(MAC)，其通過白血球趨化作用的涉及、巨噬細胞、嗜中性細胞、血小板細胞、肥大細胞和內皮細胞的活化、增大了的血管通透性、細胞溶解作用以及組織損傷來介導炎癥反應。

補體C5是補體系統最有效的促炎調節因子之一。C5a是C5的活化形態。補體C5(190kD，分子量)以大約80μg/ml存在于人體血清中(Kohler，P.F.等人著，J.Immunol.99：1211-1216(1967))。它是由兩條多肽鏈α和β組成，這兩條多肽鏈分別具有大約115kD和75kD的分子量(Tack，B.F.等人著，Biochemistry 18：1490-1497(1979))。經生物合成作為單鏈前分子(single-chain pro-molecule)，C5在處理和分泌過程中經過酶化作用被分裂成雙鏈結構。在分裂之后，這兩種鏈通過至少一個二硫鍵以及非共價相互作用而結合在一起(Ooi，Y.M.等人著，J.Immunol.124：2494-2498(1980))。

從cDNA定序數據可獲得人及鼠C5的一級氨基酸結構(Wetsel，R.A.等人著，Biochemistry 27：1474-1482(1988)；Haviland，D.L.等人著，J.lmmunol.146：362-368(1991)；Wetsel，R.A.等人著，Biochemistry26：737-743(1987))。所推斷出的前體人的前C5(pre-pro-C5)的氨基酸序列具有1676種氨基酸。成熟C5的α和β鏈分別具有999和655種氨基酸。C5在C5的α鏈(尤其在殘基64處的天門冬酰胺)中被糖基化。